Australiska forskare hittar nytt sätt att bekämpa aggressiv cancer genom att blockera "mindre splicing"

Forskare vid WEHI Medical Research Institute (Australien) har upptäckt en lovande strategi för att undertrycka tillväxten av svårbehandlade och aggressiva tumörer genom att blockera en specialiserad molekylär process som kallas minor splicing. Arbetet publiceras i EMBO Reports.

Vad är kärnan i upptäckten:

• Att blockera mindre splitsning saktar avsevärt ner tillväxten av lever-, lung- och magtumörer.
• Strategin är särskilt effektiv mot cancer orsakad av mutationer i KRAS-genen, en av de vanligaste onkogenerna.
• Samtidigt skadas friska celler nästan inte, vilket ger hopp om en säkrare behandling.

Vad är mindre skarvning:

För att tillverka proteiner i kroppen omvandlas DNA först till RNA, som sedan delas upp och bearbetas i en process som kallas splicing. Major splicing står för 99,5 % av all aktivitet. Minor splicing är en sällsynt men viktig mekanism som bearbetar cirka 700 av kroppens 20 000 gener, inklusive de som kontrollerar celltillväxt och delning.

Denna process har visat sig vara en svag punkt i cancerceller, särskilt i närvaro av KRAS-mutationer. Dess blockering:

• orsakar ansamling av DNA-skador i tumörceller;
• aktiverar den anti-onkogena vägen p53, vilket utlöser celldelningsstopp eller celldöd.

Experiment:

Forskarna använde modeller av lungcancer från zebrafiskar, möss och människor. Genom att minska nivåerna av proteinet RNPC3 (en nyckelkomponent i minor splicing) kunde de:

• avsevärt bromsa tumörtillväxten;
• aktivera p53-försvarsmekanismen;
• uppnå minimal skada på normala vävnader.

Vad händer härnäst:

I samarbete med National Center for Drug Development har forskarna testat mer än 270 000 molekyler och redan hittat potentiella hämmare av mindre splitsning.

”Vår upptäckt förändrar tillvägagångssättet: istället för att rikta in oss på specifika mutationer som inte alla har, stänger vi av en grundläggande process som driver tillväxten av många cancerformer”, säger professor Joan Heath, chef för WEHI-laboratoriet.

Viktighet för framtiden:

• En potentiell ny klass av läkemedel mot aggressiva cancerformer, inklusive lung-, lever- och magcancer.
• Utsikter för behandling av tumörer med en funktionell p53-gen.
• Färre biverkningar jämfört med traditionell kemoterapi.

Upptäckten stöddes av National Health and Medical Research Council of Australia, Ludwig Institute for Cancer Research och US National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).