B-celler kan modifieras för att förhindra symtom på multipel skleros

B-celler kan kontrollera myeloida cellresponser genom frisättning av vissa cytokiner (små proteiner som kontrollerar tillväxten och aktiviteten hos immunceller), vilket utmanar den tidigare uppfattningen att endast T-celler koordinerar immunsvar.

Hos personer med multipel skleros (MS) stimulerar onormalt aktiv andning i B-celler proinflammatoriska svar i myeloida celler och T-celler, vilket får dem att attackera det skyddande manteln (myelin) som täcker nervfibrer, vilket orsakar nervskador och MS-symtom.

En ny klass av läkemedel som kallas Bruton tyrosinkinas (BTK)-hämmare kan reversera denna onormala B-cellsandning och stoppa signalerna som leder till MS-uppblossningar. Studien, som leddes av Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania, publicerades i tidskriften Science Immunology.

"Experter trodde tidigare att T-celler är de primära orkestratörerna av svar från andra typer av immunceller, och att MS främst orsakas av överaktiverade T-celler", säger Dr. Amit Bar-Or, professor i neurologi och chef för Center for Neuroinflammation and Neurotherapeutics vid University of Pennsylvania.

"Denna studie belyser att det verkligen spelar roll hur olika celltyper interagerar, och att myeloidmodulerande B-celler spelar en mycket mer aktiv roll i immunförsvaret än vi trodde."

Ett friskt immunförsvar reagerar ständigt på stimuli genom att aktivera eller undertrycka immunsvar, delvis genom att frisätta olika cytokiner som talar om för andra typer av celler hur de ska reagera. Vanligtvis utlöser varje immunsvar en motreaktion, och denna ständiga "knuff och dragning" hjälper till att upprätthålla rätt balans mellan immunsvaren.

På så sätt kan det mänskliga immunförsvaret å ena sidan reagera på infektion, men också se till att responsen inte blir överaktiv och orsakar skada på kroppen, vilket kan hända vid autoimmuna sjukdomar som MS.

I den här studien använde forskarna både mänskliga prover och musmodeller av MS för att visa att cytokinsignalerna mellan B-celler och T-celler inte bara går snett vid MS, utan att B-celler från MS-patienter producerar en onormal cytokinprofil som får myeloidceller att generera ett inflammatoriskt svar.

De fann att alla dessa åtgärder kunde spåras till metabolisk dysreglering i en process i B-celler som kallas oxidativ fosforylering, en typ av mitokondriell respiration. Forskarna fann att normala B-celler kan bryta ner syre och frigöra kemiska energisignaler som utlöser en ytterligare reaktion i själva B-cellerna, och sedan även i de myeloida cellerna, vilket säger åt dem att initiera ett pro- eller antiinflammatoriskt svar.

Men när denna B-cellsmetabolism är överaktiv, som vid MS, leder signalerna till onormala myeloid- och T-cellsreaktioner som är förknippade med skov av MS-symtom.

Metabolisk reglering av cytokinproduktion av B-celler: implikationer för patogenesen och behandlingen av MS. Källa: Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adk0865

"Ett spännande tillvägagångssätt för nya behandlingar för MS kan vara att delvis undertrycka andning i B-celler, vilket skulle kunna stoppa kaskaden av interaktioner mellan immunceller som driver inflammation och MS-aktivitet", sa Bar-Or.

Författarna har tidigare visat att en ny klass av läkemedel som kallas BTK-hämmare gör just detta. Dessa medel bromsar överaktiv B-cellsandning och "lugnar" B-cellerna hos MS-patienter så att de inte utsöndrar samma onormala cytokinprofil som utlöser onormala proinflammatoriska svar från myeloidceller och T-celler.

Befintliga MS-behandlingar, såsom anti-CD20-terapier, utarmar B-celler. Eftersom B-celler förstörs kan patientens immunförsvar dock försvagas, vilket gör det svårt att reagera på infektioner eller vaccinationer. Däremot utarmar inte BTK-hämmare B-celler, utan korrigerar en metabolisk avvikelse, vilket gör det mindre sannolikt att B-celler utlöser proinflammatoriska svar i andra celler.