"En molekyl istället för två": Tongkat Ali producerar prototyp av dubbelverkande giktläkemedel

Forskare har kommit fram till något ovanligt för giktbehandling: en enda molekyl som både minskar urinsyranivåerna och dämpar ledinflammation. Forskarna började inte från början – utgångspunkten var en naturlig komponent från växten Eurycoma longifolia (även känd som "tongkat ali"). Efter fenotypisk screening och strukturoptimering i flera rundor syntetiserade teamet 64 derivat och härledde kandidat nummer 32, vilket visade effekt i prekliniska modeller på nivå med de bästa läkemedlen, men med en mer gynnsam säkerhetsprofil. Artikeln publicerades i Nature Communications den 12 augusti 2025.

Bakgrund till studien

Globalt uppskattades gikt drabba ~56 miljoner människor år 2020; prevalens och incidens har ökat under de senaste decennierna. Sjukdomen är vanligare hos män och äldre och är nära förknippad med metabola samsjukligheter.

• Nyckelbiologi: NLRP3 → IL-1β. Attacken utlöses av mononatriumuratkristaller i leden: de aktiverar NLRP3-inflammasomen, vilket leder till frisättning av IL-1β och kraftfull neutrofil inflammation. Därför är NLRP3 ett av de viktigaste antiinflammatoriska målen vid gikt.
• Två behandlingslinjer idag. (1) Långtidsreduktion av urinsyra: xantinoxidashämmare (allopurinol, febuxostat) och urikosurika (URAT1-hämmare, etc.). (2) Lindring av attacker: NSAID, kolchicin, GCS; ACR-2020 rekommenderar ”treat-to-target” <6 mg/dl. Men ofta krävs flera läkemedel samtidigt.
• Varför urikosurika är viktiga. Merparten av uratet efter glomerulär filtration reabsorberas i proximala tubuli - huvudsakligen via transportörerna URAT1 och GLUT9; OAT4, ABCG2, etc. är också involverade. Blockering av dessa vägar ökar uratutsöndringen.
• Begränsningar med befintliga läkemedel. Den urikosuriska lesinurad hade dosberoende njurbiverkningar; läkemedlet drogs så småningom tillbaka från marknaderna i USA (2019) och EU (2020). För febuxostat, efter varningstecken i äldre studier, visade den nyare FAST-studien ingen ökning av total mortalitet jämfört med allopurinol - debatten om säkerhetsprofilen fortsätter.
• Logiken med "två mål i en molekyl". Idealet är ett läkemedel som samtidigt sänker uratnivåerna (via URAT1/GLUT9/OAT4) och dämpar inflammation (via NLRP3). Detta skulle kunna minska polyfarmaci och läkemedelsinteraktioner. Hittills har sådana "polyfarmakologiska" kandidater varit sällsynta.
• Varför Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Denna växt är känd för sin mångsidiga farmakologiska aktivitet; mot gikt har den beskrivits som att ha en uratsänkande effekt hos djur och hämma urattransport (URAT1) av enskilda komponenter – en bra källa till "naturliga skelett" för design.
• Vad det aktuella arbetet tillför. Författarna i Nature Communications (12 augusti 2025) tog β-karbolin-1-propionsyra från E. longifolia och skapade 64 derivat genom fenotypisk screening/strukturell optimering. Den ledande kandidaten, förening 32, visade urinsyrareduktion hos möss (liknande febuxostat, bättre än lesinurad/bensbromaron) och hämmande av NLRP3-beroende inflammation i en akut artritmodell – det vill säga exakt den önskade "dubbla mekanismen".

Vad gjorde de?

Författarna tog β-karbolin-1-propionsyra från E. longifolia och utformade en serie derivat med en "dubbel" farmakofor: att samtidigt påverka urinsyratransportörer i njurarna (för att påskynda dess utsöndring) och NLRP3-inflammasomen (en viktig utlösare av inflammation vid gikt). Som ett resultat blev förening 32 ledande: den undertrycker uratåterabsorption genom URAT1, GLUT9 och OAT4 (dvs. den fungerar som ett kraftfullt urikosuriskt medel) och hämmar samtidigt NLRP3-aktivering, vilket minskar frisättningen av IL-1β, den huvudsakliga "mediatorn" för en smärtsam attack.

Resultat i modeller

• I musmodeller av hyperurikemi minskade kandidaten urinsyran jämförbart med febuxostat och signifikant bättre än lesinurad och bensbromaron; i tester på individuella mål var dock IC₅₀ för URAT1 för "32" hälften av lesinurad (3,81 vs. 6,88 μM).
• I en råttmodell av akut giktartrit minskade läkemedlet NLRP3-medierad inflammation.
• Säkerhet: negativa hERG-kardiotoxicitetstester, oral biotillgänglighet hos råttor på ~53 %, tolerans för doser över 1000 mg/kg hos möss och ingen organskada vid långvarig administrering av höga doser. Detta är bättre än kontrollläkemedel som är kända för att ha problematiska profiler.

Varför är detta viktigt?

Dagens giktbehandling är vanligtvis uppdelad i två riktningar:

1. Långtidsreduktion av urinsyra (xantinoxidashämmare såsom allopurinol eller febuxostat, och urikosurika såsom URAT1-hämmare).
2. Lindring av attacker (NSAID, kolkicin, steroider).

Men de klassiska läkemedlen har sina nackdelar: febuxostat och allopurinol har biverkningar och är dåliga vid akuta attacker; lesinurad hade varningar om nefrotoxicitet, vilket är anledningen till att det så småningom drogs tillbaka från vissa marknader. Så en enda molekyl som samtidigt avlägsnar urat och blockerar den inflammatoriska kaskaden av NLRP3 är ett potentiellt sätt att minska polyfarmaci, läkemedelsinteraktioner och toxicitet.

Lite kontext: vilka är dessa mål?

• URAT1/GLUT9/OAT4 är de huvudsakliga transportproteinerna som ansvarar för reabsorptionen av urinsyra i njurarna; deras blockering ökar uratutsöndringen.
• NLRP3-inflammasomen är en intracellulär "signalnod" som, när den exponeras för mononatriumuratkristaller, utlöser en inflammatorisk kaskad och frisättningen av IL-1β; det är detta som gör en giktattack så våldsam.

Begränsningar och vad som händer härnäst

Det är viktigt att betona att alla resultat fortfarande är prekliniska (möss och råttor). Tolerans och effekt hos människor har ännu inte testats i kliniska fas I–III-studier, inklusive bedömning av effekten på njurarna och kardiovaskulära risker hos patienter med samsjuklighet, vilket är vanligt vid gikt. Arbetet sätter dock en ny strategi – rationellt utformad polyfarmakologi baserad på naturliga skelett – och lägger till en lovande kandidat för vidareutveckling till "portföljen".

Källa: Nature Communications, 12 augusti 2025: Upptäckten av multi-målinriktade giktmotverkande medel från Eurycoma longifolia Jack genom fenotypisk screening och strukturell optimering.