Nanokroppar mot lungcancer: levererar kemoterapi direkt till tumören

Signaltransduktion och riktad terapi presenterade en plattform för riktad terapi för lungadenokarcinom (LUAD): forskarna skapade nanobodies A5 mot proteinet CD155 (PVR), vilket är överuttryckt i LUAD och är associerat med en sämre prognos. A5 "fäster" inte bara fast vid CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), utan hämmar även tumörcellsmigration, och i kombination med liposomer med doxorubicin ökar det upptaget och cytotoxiciteten mot CD155-positiva celler med 2-3 gånger. I musmodeller och xenograft från lungtumörorganoider bromsar ett sådant konjugat tillväxten och träffar målet mer exakt.

Bakgrund till studien

Lungadenokarcinom (LUAD) är den vanligaste subtypen av lungcancer och en ledande orsak till cancerrelaterad död. Även i "målen och immunterapins tidsålder" har en betydande andel patienter inte drivande mutationer med tillgängliga läkemedel, och de som gör det utvecklar snabbt resistens. PD-1/PD-L1-immunterapi har förbättrat resultaten, men endast en minoritet svarar, ofta under en kort tid. Därför kommer nya mål som samtidigt tar itu med tumörinvasivitet och immunundvikelse i förgrunden.

CD155 (även känt som PVR/Necl-5) är en immunoglobulin-superfamiljemolekyl som ofta överuttrycks av LUAD-tumörceller. CD155 har en dubbel "roll". Å ena sidan är det en immunkontaktnav: den binder de hämmande receptorerna TIGIT och CD96 på T- och NK-celler (hämmar dem) och kostimulatorn CD226 (aktiverar dem). Med överskott av CD155 förskjuts balansen mot immunbromsen, vilket hjälper tumören att undvika övervakning. Å andra sidan är CD155 involverat i adhesion och migration: via fokala kontakter (FAK/PXN) och cytoskelettet förbättrar den cellmotilitet och invasion, vilket är kliniskt associerat med en sämre prognos.

Mot denna bakgrund är idén om en "dubbel attack" logisk: att använda CD155 både som en adress för leverans av cytostatika och som en hävstång för att försvaga migration/invasion. Klassiska monoklonala antikroppar klarar inte alltid målinriktning: de är stora, penetrerar tät tumörvävnad sämre och är dyrare att producera. Nanobodies (VHH) - enkeldomänantikroppar från kameler - är mindre i storlek (~15 kDa), mer stabila, enklare att konstruera, lättare att tvärbinda med bärare (liposomer, nanopartiklar) och diffunderar bättre in i tumören. De kan "planteras" på ytan av en liposom med doxorubicin eller annan "last", vilket ökar cellernas infångning av CD155-high.

Det finns också fallgropar som är viktiga att beakta vid översättning: CD155 finns även i normala vävnader (noggrann toxikologi och bedömning utanför målet behövs), nanokroppens korta halveringstid kräver förlängning av livslängden (t.ex. albuminbindning/PEG-modifiering), och kombinationen med immunterapi (anti-PD-1/anti-TIGIT) behöver testas för kompatibilitet och synergi. Om åtgärdande av CD155 dock säkerställer överlägsen läkemedelsackumulering i tumören och samtidigt undergräver migrationskaskader (via paxillin/fokala kontakter), kommer detta att ge en verklig chans att förbättra kontrollen av LUAD på platser där konventionella system redan har uttömts.

Vad gjorde de?

• Anti-CD155 nanokroppar A5 (VHH, ~15 kDa) med pikomolär affinitet för lungtumörceller selekterades och karakteriserades.
• Det visade sig att A5-CD155-kontakten "bryter" fokala kontakter: nivån av paxillin (PXN) minskar, vilket resulterar i en >50% minskning av cellmigration.
• Vi satte ihop A5-liposomer med doxorubicin (A5-LNP-DOX) och jämförde dem med omärkta liposomer och fritt A5.
• Effekten testades in vitro (A549/CD155high) och in vivo: ortotopiska lungcancermodeller och xenograft från patient-deriverade organoider (LCO).

Viktiga resultat

• Bindning: A5 är starkt bundet till CD155-positiva celler; komplexet är stabilt på grund av hydrofoba bindningar och vätebindningar i CDR:erna. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Anti-migrationseffekt: undertryckande av fokal adhesionskaskaden via PXN → >50 % minskning av migration.
• Läkemedelsleverans: A5-LNP-DOX ger 2–3 gånger större cellulärt upptag och cytotoxicitet i A549 jämfört med kontrollliposomer.
• Djurbehandling: markant tillväxthämning vid ortotopisk lungcancer och organoida xenografter; ökad apoptos (aktivt caspas-3), minskad andel tumörvävnad på histologi.

Varför CD155-målet är viktigt

CD155 i lungan är inte bara en "immunpedal" (interagerar med CD226/TIGIT/CD96), utan deltar också i tumörcellernas vidhäftning och rörelse. I kliniska data korrelerar CD155-PXN-axeln med överlevnad: höga nivåer av båda proteinerna är associerade med en sämre prognos hos patienter med LUAD. Detta gör CD155 till ett dubbelt mål: för läkemedelsleverans och för att undergräva invasivitet.

• Fakta från biobanker och TMA:
  • CD155 och PXN kombineras i uttryck i prover;
  • hög PXN - kortare total överlevnad;
  • Kombinationen av hög CD155 + hög PXN - sämst överlevnad.

Varför är nanokroppar bra för onkologi?

• Storlek ~1/10 av normalt IgG → bättre penetration in i tumören.
• Termisk stabilitet, löslighet, modulär sammansättning för bärare (liposomer/nanopartiklar).
• Produktion i mikrobiella system → billigare och mer skalbar än klassiska antikroppar.
• Nanokroppar har redan ett kliniskt prejudikat (kaplacizumab), vilket förenklar vägen till översättning inom onkologi.

Leveransinformation: hur A5 "bär" doxorubicin

• A5-LNP-DOX binder specifikt till CD155 på ytan av tumörceller och riktar sig mot liposomen för endocytos.
• I A549/CD155high-kultur resulterar detta i en 2-3 gånger ökning av intracellulär ackumulering och celldöd.
• I pulmonella ortotopiska xenograft- och LCO-xenograft minskar läkemedlet tumörmassa/volym mer än okonjugerade analoger, med en ökning av apoptos (caspase-3+ celler).

Vad betyder detta "i praktiken"?

• Potentiellt indicerat i framtiden: LUAD CD155-hög (med samtidig hög PXN - högsta riskgrupp).
• Användning: som en riktad "kemi" (A5-LNP-DOX) och som ett antimigrationsmedel (blockad av CD155-PXN-axeln).
• Där det kan "fastna": Lösliga CD155-isoformer skulle teoretiskt kunna "avlyssna" A5, men i de testade linjerna dominerade membranvarianten CD155α; β/γ var minimala.

Begränsningar och öppna frågor

• Detta är prekliniskt arbete: cellmodeller, möss, individuella organoidlinjer (patientvariabilitet ännu inte täckt).
• Farmakologisk säkerhet, toxikologi, farmakokinetik och jämförelse med befintliga anti-CD155-metoder (inklusive immunterapi) behövs.
• Testning av kompatibilitet med immunläkemedel (anti-TIGIT/PD-1) och doseringsregimer för bättre synergi.

Varför är nyheterna viktiga?

Teamet visar att CD155 inte bara är en "immunadress", utan också ett bekvämt "handtag" för exakt administrering av cytostatika, med en mekanistisk fördel: samtidig störning av migration via PXN. Om resultatet replikeras i bredare organoidpaneler och inom GLP-toxikologi, kan LUAD med hög CD155-halt ge en ny klass av målsökande konjugat som är kompakta, penetrerande och kostnadseffektiva att tillverka.

Källa: Noh K. et al. Inriktning på CD155 vid lungadenokarcinom: A5-nanokroppsbaserade läkemedel för precisionsbehandling och förbättrad läkemedelsleverans. Signaltransduktion och riktad terapi (publicerad 10 juli 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.