Hjärnan kan bli måltavla för nya behandlingar för typ 1-diabetes

För mer än ett decennium sedan upptäckte forskare att en akut komplikation av typ 1-diabetes, diabetisk ketoacidos (DKA), kunde reverseras med hormonet leptin, även i frånvaro av insulin.

En artikel publicerad i Journal of Clinical Investigation förklarar hur leptin påverkar hjärnan och hur det skulle kunna användas i framtida terapeutiska metoder.

DKA uppstår när kroppen inte kan producera insulin och börjar bryta ner fett för energi. Detta kan leda till en livshotande ansamling av socker (glukos) och ketocider i blodet. Läkare administrerar traditionellt insulin för att behandla DKA, noterar författarna.

Men det finns nu bevis för att hjärnan spelar en nyckelroll i utvecklingen av DKA när det finns brist på insulin, enligt en ny analys baserad på en litteraturöversikt och forskning som bedrivits vid UW Medicine sedan 2011.

"När bukspottkörteln inte kan producera insulin får hjärnan en signal om att kroppen börjar få slut på bränsle, även om den inte gör det. Denna information förmedlas delvis av låga nivåer av hormonet leptin i blodet", säger seniorförfattaren Dr. Michael Schwartz, professor i medicin och avdelningen för metabolism, endokrinologi och näring vid University of Washington School of Medicine.

Leptin hjälper hjärnan att reglera aptit och kroppsvikt. Hormonet produceras av fettceller och färdas genom blodomloppet till hjärnan, särskilt hypotalamus, det område som styr när och hur mycket man ska äta. När leptinnivåerna är låga aktiverar hjärnan vägar för att mobilisera energireserver, inklusive glukos och ketoner.

Schwartz och hans team upptäckte detta samband 2011, när de först injicerade leptin direkt i hjärnan hos råttor och möss med typ 1-diabetes. Till en början hände ingenting. Men efter fyra dagar blev forskarna förvånade över att se att djurens blodsocker- och ketonnivåer helt hade återgått till det normala, trots deras fortsatt allvarliga insulinbrist.

"Det mest fantastiska är att sockernivån inte bara sjönk, den förblev stabil", förklarade han. "Om de försökte höja den, sjönk den igen; om de försökte sänka den, gick den upp igen."

Sådana svar tydde på att hjärnan kunde upprätthålla normala blodsockernivåer även i frånvaro av insulin, noterade Schwartz.

Vid den tiden visste inte den vetenskapliga gemenskapen av diabetesexperter vad de skulle tycka om denna upptäckt.

"Vi har nu en mycket bättre förståelse för ett fenomen som i stort sett ignorerades 2011", sa Schwartz.

Han planerar att ansöka hos FDA om tillstånd att genomföra kliniska prövningar av leptin på personer med typ 1-diabetes för att testa om hormonet kan normalisera blodsockernivåerna hos patienter.

Positiva resultat kan bana väg för hjärnriktade läkemedel mot typ 1-diabetes.

"Detta är en av de mest spännande upptäckterna i min karriär", säger medförfattaren Dr. Irl Hirsch, ordförande för institutionen för diabetesvård och utbildning vid UW Medicine och professor i metabolism, endokrinologi och näring vid University of Washington School of Medicine.

Att kontrollera glukosnivåerna med leptin skulle kunna öppna upp nya behandlingsalternativ för patienter, sa Hirsch.

"Missförstå mig inte: Upptäckten av insulin för 104 år sedan var en av de stora upptäckterna under förra seklet", tillade han, "men detta är nästa steg. Det kan vara det bästa sättet."

Schwartz betonade att insulinbehandling är en betydande börda för patienter och deras familjer.

"Om det vore möjligt att behandla typ 1-diabetes utan dagliga insulininjektioner och konstant sockerövervakning, skulle patienterna anse det vara en stor prestation", sa han.

Genom att övertyga hjärnan om att bränslereserverna inte är uttömda, eller genom att stänga av specifika nervceller som utlöser glukos- och ketonproduktion, stoppar kroppen reaktionen som leder till allvarlig hyperglykemi och DKA.

"Detta nya koncept utmanar den länge hållna uppfattningen att insulinbrist är den enda orsaken till diabetisk ketoacidos, vilket har varit accepterat i årtionden", sa Schwartz.

"Det visar att hjärnan spelar en kraftfull roll i utvecklingen av okontrollerad diabetes och kan vara nyckeln till nya behandlingar."