Hur kroppen lär sig att kringgå starka läkemedel mot cancer

Det finns läkemedel (till exempel alovudin) som bäddas in i DNA under dess kopiering och sätter stopp för det: kedjan brister, cellen kan inte dela sig normalt – detta är användbart mot virus och cancer. Men vissa celler lyckas överleva. En ny artikel publicerad i Nucleic Acids Research förklarar hur: enzymet FEN1 hjälper till att "röja upp spillrorna", och proteinet 53BP1, tvärtom, blockerar ibland allt med en tejp och stör reparationen. Balansen mellan dem avgör om cellen kommer att gå sönder eller slingra sig ut.

Bakgrund

Vilken typ av läkemedel och varför behövs de? Det finns läkemedel som byggs in i DNA under dess kopiering och sätter en "stopp" - kedjan brister, cellen kan inte dela sig. Detta är användbart mot virus och vissa tumörer. Ett exempel är alovudin.

Var ligger problemet? Två problem samtidigt:

1. vissa normala celler lider av - biverkningar;
2. vissa cancerceller lär sig att överleva sådana läkemedel – deras effektivitet minskar. Varför detta händer är inte helt klart.

Hur DNA kopieras i allmänhet. Tänk dig att lägga en väg: en ström går i en kontinuerlig remsa (den främre strängen), den andra i korta bitar (den eftersläpande strängen). Dessa bitar – "Okazaki-fragment" – behöver noggrant skäras och limmas ihop. Detta görs av enzymet FEN1 – ett slags "kanttrimmer" – utan det blir skarvarna sneda och går sönder.

Vem slår larm? Protein 53BP1 är DNA:s "nödtjänst": så fort det finns skada någonstans springer det dit, sätter upp varnings"band" och slår på reparationssignaler. Med måtta är detta bra, men om det finns för många "band" avstannar arbetet - vägen kan inte färdigställas.

Vad som var oklart före denna studie

• Varför är det så att den eftersläpande kedjan (med sin bitvisa sammansättning) är så sårbar när den utsätts för "aborterande" läkemedel?
• Kan FEN1 hjälpa en cell att "städa upp" och gå vidare, även om ett sådant läkemedel ingår i kedjan?
• Och stör inte överskottet av 53BP1 den här processen och förvandlar normal perimetersäkerhet till en trafikstockning?

Varför tog författarna sig an arbetet?

Testa en enkel idé: balansen mellan FEN1 och 53BP1 avgör om en cell kommer att överleva ett slag mot sitt DNA. Om FEN1 lyckas trimma och limma fragment, och 53BP1 inte är nöjd med "vägspärren", fortsätter cellen att kopiera och överleva; om inte, ökar skadan och cellen dör.

Varför är detta viktigt härnäst?

Efter att ha förstått vem och hur räddar cellen från "fragmentariska" läkemedel är det möjligt att:

• välj kombinationer (förstärk effekten där tumören är alltför "smart reparerad");
• söka efter biomarkörer (förutsäga respons och biverkningar baserat på FEN1-nivå/53BP1-beteende);
• göra behandlingen mer exakt och säkrare.

En enkel metafor

Tänk på DNA-kopiering som en asfaltläggare som anlägger en ny väg.

• Alovudin är som en tegelsten på en asfaltremsa: välten kör över den och kan inte komma längre, ytan brister.
• FEN1 är ett team av städarbetare: de skär bort överflödiga "flikar" och förbereder kanterna så att vägarbetarna äntligen kan lägga ut asfalten jämnt.
• 53BP1 - Räddningstjänst med avspärrningstejp: ser ett problem och sätter upp tejp så att "ingen rör det". Ibland är detta användbart, men om det är för mycket tejp avbryts reparationen helt.

Vad forskare har visat

• När FEN1 stängdes av blev cellerna överkänsliga mot alovudin: mycket DNA-skada, kopieringen saktades ner och överlevnaden minskade. Utan en "saneringsgrupp" kan skräpet inte rensas bort.
• Om 53BP1 också avlägsnas från samma celler normaliseras situationen delvis: ”tejpen” tas bort, reparatörerna kan arbeta igen och cellen tolererar läkemedlet bättre.
• Det största problemet uppstår i områden där DNA kopieras i bitar (de så kallade "Okazaki-fragmenten"). Där är snabb trimning och "limning" särskilt viktigt – FEN1:s arbete. Och 53BP1, om det finns för mycket av det, stör denna process.

Översättning från biologi till vardagsliv: FEN1 hjälper till att "städa upp" och fortsätta reparera duken, även om en "tegelsten" (alovudin) påträffas. 53BP1 inom rimliga gränser - perimeterskydd, men i överskott förvandlas det till en trafikstockning.

Varför behöver läkare och farmakologer veta detta?

• Kombinationer av läkemedel. Om tumören har lärt sig att tolerera "fragmenterade" läkemedel kan den göra det på bekostnad av FEN1. Då är en dubbel attack vettig: att fragmentera DNA + störa rengöringen (rikta in sig på FEN1). Detta är fortfarande en idé för forskning, men redan med en tydlig mekanism.
• Vem kommer att gynnas och vem inte. FEN1-nivåer och 53BP1-beteende kan betraktas som biomarkörer: de är bättre indikatorer på respons och biverkningar.
• Säkerhet: Att förstå FEN1 ↔ 53BP1-vägen skulle teoretiskt sett kunna minska toxiciteten för friska celler genom att justera doser och scheman.

Det är viktigt att inte överskatta

Det här var cellmodeller, inte kliniska prövningar. Vi förstår mekanismen, men vi vet ännu inte hur man bäst och säkert kan ingripa hos patienter. Studier behövs i mänsklig vävnad och med andra läkemedel i samma klass.

Slutsats

Läkemedel som bryter DNA är ett kraftfullt verktyg. Men resultatet avgörs av saneringen efter olyckan. Om FEN1-"rengöringsmedlet" klarar sig och "akutbandet" 53BP1 inte kväver reparationen, kommer cellen att överleva smällen. Om inte, kommer den att gå sönder. Efter att ha förstått denna dialog mellan de två proteinerna får forskare nya idéer om hur man kan förstärka den anticancerösa effekten och samtidigt minska skadan.