Hypoxi som botemedel: Låga syrenivåer återställer rörelseförmågan vid Parkinsons sjukdom

Forskare från Broad Institute och Massachusetts General Brigham har visat att kronisk hypoxi jämförbar med atmosfären vid Everest Base Camp (~15 % O₂) kan stoppa utvecklingen och till och med delvis reversera rörelsestörningar hos möss med en experimentell modell av Parkinsons sjukdom. Studien publiceras i tidskriften Nature Neuroscience.

Vad gjorde forskarna?

• Parkinsonismmodell: dopaminerga neurodegenerativa förändringar karakteristiska för PD inducerades hos möss med användning av MPTP-toxinet.
• Intervention: Djuren hölls i kammare med reducerade syrenivåer (hypoxisk miljö) i flera veckor före och efter MPTP-administrering. Kontrollmössen levde i en normal atmosfär.
• Effektbedömning: Motorisk aktivitet testades på en roterande cylinder och i koordinationstester, och neuronal överlevnad bedömdes genom immunfärgning av dopaminceller i substantia nigra.

Viktiga resultat

1. Återställning av motoriska funktioner:

   • Möss i hypoxi behöll förmågan att hålla sig på en roterande cylinder vid nästan 90 % av nivån för friska djur, medan kontrolldjuren förlorade upp till 60 % av indikatorn.

2. Skydd av dopaminneuroner:

   • Den hypoxiska miljön undertryckte överskottsansamlingen av väteperoxid och oxidativa stressmarkörer, vilket bidrog till bevarandet av dopaminneuroner i substantia nigra.

3. Fönster för ingripande:

   • Den mest uttalade neurobeskyddande effekten observerades när hypoxi påbörjades senast en vecka före den toxiska attacken, men även efter den accelererade "bergsklimatet" den partiella återhämtningen.

Föreslagna mekanismer

• Minskning av oxidativ stress: reducerad PO₂ minskar bildandet av reaktiva syreradikaler, vilka är avgörande för patogenesen av Parkinsons sjukdom.
• Aktivering av adaptiva vägar: hypoxi stimulerar HIF-1α-beroende gener som ökar neuronernas resistens mot metabolisk och toxisk stress.
• Metabolisk ekonomi: minskad syreförbrukning försätter cellerna i "ekonomiläge", vilket saktar ner degenerativa processer.

"Genom att observera återhämtningen av motorisk funktion insåg vi att många neuroner inte är döda – de är helt enkelt undertryckta. Hypoxi 'väcker' dem och skyddar dem", säger Vamsi Mootha, en av huvudförfattarna.

Möjligheter och utmaningar

• Terapeutisk hypoxi: korta sessioner i en kammare med reducerat O₂ kan vara ett komplement till klassiska metoder (L-dopa och neurostimulering).
• Säkerhet och dosering: det är nödvändigt att bestämma optimal nivå och varaktighet av hypoxi för att undvika biverkningar (hypoxemi, lungrisker).
• Kliniska prövningar: Framtid – tidiga pilotstudier på personer med Parkinsons sjukdom för att testa tolerabiliteten av "hypoxisk behandling" och dess inverkan på livskvaliteten.

Författarna lyfter fram följande viktiga punkter:

1. Neuroprotektion genom metabolisk 'räddning'
   ”Hypoxi försätter dopaminneuroner i ett tillstånd med låg metabolisk efterfrågan, vilket minskar bildandet av reaktiva syreradikaler och skyddar celler från MPTP-toxicitet”, konstaterar professor Vamsi Mootha.

2. Tidpunkten för behandling spelar roll
   ”Vi såg störst nytta när hypoxi påbörjades 7 dagar före neurotoxinet, men hypoxi efter stroke resulterade också i delvis återhämtning av funktionen, vilket öppnade upp ett fönster för klinisk intervention”, kommenterar medförfattaren Dr. Jeffrey Miller.

3. Perspektivet för 'hypoxisk terapi'
   ”Att gå från farmakologi till terapeutisk modulering av hjärnmiljön är ett fundamentalt nytt tillvägagångssätt. Vår uppgift nu är att bestämma de optimala O₂-parametrarna och skapa säkra protokoll för patienter med Parkinsons sjukdom”, sammanfattar Dr. Linda Zu.

Detta arbete öppnar upp för ett nytt paradigm för att bromsa neurodegeneration vid Parkinsons sjukdom – inte genom läkemedel, utan genom att kontrollera den omgivande luften inuti hjärnan för att skapa förhållanden som liknar de där dopaminneuroner överlever.