Kan β-cellernas "kvalitet" avgöra om man utvecklar diabetes?

Om det verkar som att fler och fler personer du känner har diabetes, har du rätt. Diabetesepidemin kallas inte för en epidemi utan anledning: Enligt American Diabetes Association hade mer än 10 % av den amerikanska befolkningen – cirka 38,4 miljoner människor – diabetes år 2021, och ytterligare 1,2 miljoner människor fick diagnosen varje år.

Typ 2-diabetes utvecklas när kroppen blir resistent mot insulin, ett hormon som hjälper till att reglera blodsockernivåerna. Insulin produceras av pankreas β-celler, och vid typ 2-diabetes ökar de insulinproduktionen i ett försök att normalisera sockernivåerna, men inte ens detta är tillräckligt, och β-cellerna blir så småningom uttömda. På grund av deras nyckelroll avgör β-cellernas funktionella massa – det vill säga deras totala antal och förmåga att fungera – risken för att utveckla diabetes.

Emellertid är β-celler inte enhetliga ens hos samma person – de är indelade i subtyper, som var och en skiljer sig åt i sekretorisk aktivitet, överlevnad och förmåga att dela sig. Med andra ord har varje β-cellsubtyp en annan "konditionsnivå" – och ju högre den är, desto bättre. Allt eftersom diabetes utvecklas förändras proportionerna av vissa β-cellsubtyper. Men den viktigaste frågan kvarstår: förändrar diabetes β-cellernas sammansättning och tillstånd, eller är det dessa förändringar som leder till sjukdomen?

Det är där forskarna Guoqiang Gu, Emily Hodges och Ken Lau från Vanderbilt University kommer in i bilden. Deras senaste arbete, publicerat i tidskriften Nature Communications, är ett steg mot att förstå om den funktionella massan av β-celler kan ökas för att minska risken för typ 2-diabetes. Gu och Lau är professorer i cell- och utvecklingsbiologi, och Hodges är biträdande professor i biokemi.

Att studera β-cellsubtyper är ingen lätt uppgift. Den vanligaste metoden som används är "terminal analys av prover på encellsnivå", vilket innebär att forskare bara kan studera specifika β-celler en gång – och bara när de är fullt utvecklade. Detta tillåter oss inte att spåra utvecklingen av samma cellsubtyp i olika stadier: differentiering, mognad, delning, åldrande, död etc. Möjligheten att observera dem i alla stadier skulle ge en bättre förståelse för hur cellernas tillstånd förändras över tid eller under olika fysiologiska förhållanden.

För att övervinna denna begränsning utvecklade Gu, Hodges och Lau en metod för att permanent märka de progenitorceller som ger upphov till β-celler med olika kombinationer av genuttryck. Dessa märkningar gjorde det möjligt för forskarna att spåra samma β-cellsubtyper i olika utvecklingsstadier och besvara grundläggande frågor med större säkerhet.

Deras forskning gav tre huvudresultat:

1. Progenitorceller som bildar β-celler med olika genetiska markörer i musembryon ger upphov till β-cellsubtyper med olika grader av "kondition" hos vuxna möss. Detta hjälper till att förstå hur subtyperna bildas och hur denna process kan manipuleras i framtiden för att öka andelen "friska" β-celler och minska risken för diabetes.
2. Honmöss kost under dräktigheten påverkar direkt förhållandet mellan högfungerande och lågfungerande β-celler hos avkomman. Om till exempel modern får en fettrik kost och är fet, har hennes avkomma färre glukosavkännande β-celler. Denna modell bekräftar att moderns fetma ökar risken för diabetes hos avkomman. Detta ger läkare och forskare en bättre förståelse för ärftlighetens och moderns hälsas roll.
3. De β-cellsubtyper som identifierats hos möss har analoger i den mänskliga bukspottkörteln. Dessutom är den subtyp som har störst kondition hos människor reducerad hos patienter med typ 2-diabetes. Även om inte alla djurfynd är direkt tillämpliga på människor, tyder resultaten på att musmodeller kan vara användbara för att förstå mänsklig biologi och diabetes.

Forskarna planerar nu att studera exakt hur epigenetiska mönster (de tidigare nämnda genuttrycksmarkörerna) bildas och upprätthålls i olika β-cellsubtyper och hur deras störningar påverkar cellfunktionen.

"Med denna och annan forskning kan det i framtiden vara möjligt att utveckla ett kosttillskott för gravida kvinnor som minskar risken för diabetes hos barnet", säger Gu.

Andra viktiga frågor kvarstår: är det till exempel möjligt att förbättra den funktionella kvaliteten hos β-liknande celler som härrör från mänskliga embryonala stamceller genom att modulera DNA-metylering (en av de epigenetiska markörerna)? Om så är fallet, kan sådana β-celler användas vid transplantationsbehandling, där patienter med typ 2-diabetes transplanteras med β-celler med hög konditionsnivå?

Svaren på dessa frågor återstår att hitta.