Litiumbrist och uppkomsten av Alzheimers sjukdom: Vad som upptäcktes och varför det är viktigt

I möss hjärnor accelererar brist på eget litium (inte litiumet i piller, utan det som cirkulerar i små mängder i kroppen) viktiga kännetecken för Alzheimers sjukdom – mer amyloid och fosfo-tau, inflammerade mikroglia och astrocyter, förlust av synapser, axoner och myelin, plus minnesförlust. Att ersätta detta "endolitium" med små doser av en speciell form som kallas litiumorotat förhindrar och reverserar till och med delvis dessa förändringar i Alzheimersmodeller och hos åldrande, friska möss. Mekanistiskt sker en del av effekten genom hämning av kinaset GSK3β, som länge varit inblandat i sjukdomens patogenes. Studien publiceras i tidskriften Nature.

Vad exakt gjorde forskarna?

• Mössens litiumnivåer i kosten minskade så att deras kortikala litiumnivåer sjönk med ~50 %. Detta resulterade i accelererade "Alzheimer-liknande" processer hos djuren: amyloidplack, fosfo-tau, neuroinflammation, förlust av synapser/myelin och en försämring av kognitiv prestation. Några av dessa effekter var associerade med GSK3β-aktivering.
• De utförde enkelkärniga RNA-sekvensering (i huvudsak "skannade" de genaktivitet efter hjärncellstyper) och såg att vid litiumbrist överlappar transkriptomiska förändringar i många cellpopulationer med förändringar vid Alzheimers sjukdom.
• De testade litiumorotat (LiO), ett organiskt litiumsalt som är mindre benäget att fästa vid amyloid än vanligt litiumkarbonat (LiC). Vid låga doser som höll litiumnivåerna inom det "naturliga" intervallet, förhindrade och/eller reverserade LiO patologi och minnesförlust hos Alzheimers-möss och minskade åldersrelaterad inflammation hos normala möss.

Varför just "orostat"?

Det finns en gammal idé: litium hjälper mot neurodegeneration (det är också ett psykofarmaka). I praktiken stöter klinisk litiumkarbonat ofta på två problem:

1. Toxicitet vid farmakologiska doser (njurar, sköldkörtel).
2. I hjärnor med amyloid verkar litium från karbonat vara fångat i plack och ha svårare att nå resten av vävnaden.

Författarna visade fysikalisk-kemiska skillnader: organiska salter (inklusive LiO) har lägre konduktivitet/jonisering och binder mindre till Aβ-oligomerer, så de är mindre benägna att "fastna" i plack → mer litium finns tillgängligt i opåverkad vävnad. I mikrosondkartläggning hos möss gav LiO ett lägre "plack/icke-plack"-förhållande och en högre litiumnivå i friska fraktioner av hippocampus jämfört med LiC.

Vad exakt förbättrades hos mössen?

• Mindre amyloid och fosfo-tau, mer postsynaptiskt protein PSD-95.
• Bättre myelin och fler oligodendrocyter i corpus callosum.
• Mindre aktiverade mikroglia och astrocyter (Iba1, GFAP), lägre nivåer av proinflammatoriska cytokiner (IL-6, IL-1β).
• Mikroglia var mer aktiva i att fånga och utnyttja Aβ (både in vivo hos gamla möss och i cellbaserade analyser).
• Minnet återställdes även när LiO2-behandling påbörjades i sena stadier av amyloidpatologi (Morris vattenlabyrinttest), utan förändringar i allmän aktivitet/ångest.

På molekylär nivå minskade LiO GSK3β-aktiviteten (inklusive den fosforylerade aktiva formen) och ökade kärnans β-katenin, förväntade markörer för hämning av den väg genom vilken litium kan påverka tau och plasticitet.

Hur relaterar detta till människor?

• Arbetet visar att litiumhomeostas inte är någon liten sak: dess störning kan vara en tidig länk i patogenesen av Alzheimers sjukdom (åtminstone i modeller). Ersättningsbehandling med "mikrodos" med salter som kringgår amyloid ser ut som en lovande förebyggande eller terapeutisk metod – återigen: i modeller.
• Viktigt: detta handlar inte om att "dricka litiumtillskott". Låga nivåer jämförbara med naturliga fungerade på möss; säkerhet/effekt hos människor har inte bevisats. Klassiskt karbonat vid terapeutiska koncentrationer har en annan dos och risker (njurar, sköldkörtel), och orotat är ett annat salt, och dess kinetik/säkerhet vid långvarig användning hos äldre har inte studerats kliniskt.

Begränsningar och vad som händer härnäst

• Detta är en musstudie + muskärnsekvensering; liknande fynd behöver bekräftas hos människor.
• Författarna valde noggrant doserna och behandlingarna. De kan inte överföras "i befintligt skick" till kliniken: fas I–III, strikt säkerhetsövervakning (elektrolyter, njurar, sköldkörtel) och biomarkörer för litiumdistribution i hjärnan behövs.
• Intressanta frågor inför framtiden:
  • Är det möjligt att övervaka "hjärnlitium" icke-invasivt?
  • Fungerar metoden redan för mild kognitiv funktionsnedsättning?
  • Hjälper det vid andra "amyloida" tillstånd eller vid posttraumatiska mikrogliala förändringar?
  • Finns det genetiska/metaboliska faktorer som påverkar litiumhomeostas?

Slutsats

Arbetet rör sig försiktigt mot idén: inte bara amyloid och tau, utan även mikroskopiska förändringar i hjärnans elementära sammansättning (litium!) kan avsevärt förändra sjukdomsförloppet. Och om det är möjligt att återställa den "korrekta" litiumbakgrunden på ett avvägt och säkert sätt – särskilt med salter som inte fastnar på plack – skulle detta kunna bli en ny klass av Alzheimersförebyggande och behandling. För närvarande är detta en vacker, beprövad historia på djur – men tillräckligt stark för att överföras till människor.