RSPO2: En ny "motor" för metastaserande prostatacancer

En ny studie har visat att förändringar i RSPO2-genen förekommer hos en betydande andel patienter med metastaserande prostatacancer och är associerade med ett mer aggressivt sjukdomsförlopp. RSPO2 förstärker epitelial-mesenkymal övergång (EMT)-program, är associerat med "androgenoberoende" subtyper och kan få tumören att motstå hormonbehandling. Studien publicerades i tidskriften Oncotarget.

Bakgrund

• Varför Wnt-signalering igen. Wnt/β-catenin-vägen är en av de viktigaste drivkrafterna bakom tumörplasticitet, migration och läkemedelsresistens. R-spondinfamiljeproteiner (RSPO1–4) förstärker Wnt-signalen via LGR4/5/6-receptorer genom att undertrycka E3-ligaserna RNF43/ZNRF3 och därigenom "bevara" Wnt-receptorer på membranet; RSPO har beskrivits ha både LGR-beroende och alternativa signalförstärkningsmekanismer. Detta gör RSPO till lovande onkogena modulatorer.
• I prostatan är "core Wnt"-mutationer sällsynta, vilket tyder på att bypass-vägar är igång. Direkta CTNNB1 (β-catenin)-mutationer i prostatacancer har historiskt sett endast hittats i ~5% av tumörerna; APC-förändringar är inte heller dominanta. Därav intresset för Wnt-"tillägg" – såsom RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – som kan aktivera vägen utan klassiska mutationer.
• Klinisk kontext: undvikande av androgenberoende. Nuvarande behandling är baserad på androgenreceptor (AR)-blockad, men vissa tumörer under behandlingstryck skiftar till AR-oberoende fenotyper (inklusive dubbelnegativ prostatacancer, DNPC). DNPC kännetecknas av förskjutningar mot Wnt/β-katenin, HGF/MET och FGF/MAPK – detta är associerat med metastasering och resistens.
• Varför RSPO2 är i fokus: Nya analyser av stora kohorter av metastaserande prostatacancer har jämfört RSPO-familjen direkt. Det visar sig att RSPO2-förändringar är vanligare än andra RSPO:er och vissa Wnt-noder, och är associerade med ett mer aggressivt förlopp – vilket gör RSPO2 till en kandidat för att driva progression. Dessa fynd beskrivs i den ursprungliga Oncotarget- artikeln och återges i News-Medical.
• Terapeutiska implikationer och begränsningar inom området. Idén att rikta in sig på Wnt/RSPO ser attraktiv ut (t.ex. PORCN-hämmare som WNT974/LGK974 eller antikroppar mot Frizzled), men kliniska prövningar har ofta begränsats av toxicitet (inklusive skelettrelaterade händelser) och smala terapeutiska fönster – detta driver oss att söka efter fler "spot"-noder, såsom RSPO2.
• Grundläggande grund för läkemedelsdesign. Nyligen genomfört strukturellt arbete på LGR4–RSPO2–ZNRF3 visar hur komplexen omorganiserar konformationer och frigör Wnt-signalering, vilket ger molekylära ledtrådar för design av antikroppar/hämmare mot RSPO-modulen.

Vad gjorde de?

Forskarna analyserade stora genomiska kohorter av primär och metastatisk prostatacancer (inklusive SU2C-2019) och jämförde fyra medlemmar av R-spondinfamiljen (RSPO1/2/3/4) med nyckelkomponenter i Wnt/β-catenin-vägen (APC, CTNNB1). De testade sedan effekten av RSPO2 i laboratoriemodeller: uttryck av signalvägar, proliferation, EMT-markörgener, samt strukturella skillnader mellan RSPO2-proteinet och andra R-spondiner.

Viktiga resultat

• RSPO2 är den vanligast förändrade familjemedlemmen. Vid metastaserande prostatacancer observerades RSPO2-amplifiering hos cirka 22 % av SU2C-patienter, vilket är högre än frekvensen av CTNNB1-förändringar och jämförbart/högre än APC. Sammantaget, över 16 dataset, är RSPO2 den vanligast förändrade familjemedlemmen.
• Sämre överlevnad och "maligna" egenskaper. Bärare av RSPO2-amplifiering hade mer ogynnsamma parametrar (sjukdoms-/progressionsfri överlevnad), högre TMB och aneuploidi; RSPO2-amplifieringar var vanligare vid metastaser än vid primära tumörer.
• Utlöser "migrationsläget". I cellmodeller förstärkte överuttryck av RSPO2 EMT-vägen och transkriptionsfaktorerna ZEB1/ZEB2/TWIST1; denna effekt observerades inte vid överuttryck av CTNNB1 under samma förhållanden.
• Förskjutning från AR-beroende. Enligt transkriptomiska data var RSPO2 negativt korrelerad med androgenreceptor (AR)-aktivitet och markörer för AR-subtyper och, omvänt, positivt korrelerad med signalering och faktorer som är karakteristiska för den "dubbelnegativa" subtypen (DNPC), som inte är beroende av AR och ofta är associerad med behandlingsresistens.

Varför är detta viktigt?

Behandling av metastaserande prostatacancer har i årtionden byggts upp kring androgenreceptorblockad. Men vissa tumörer utvecklar AR-oberoende beteende (inklusive DNPC), där alternativa vägar (FGF/MAPK, Wnt, etc.) spelar huvudrollen – det är dessa fall som svarar sämre på vanliga antiandrogener. Det nya arbetet lägger till RSPO2 till listan över potentiella drivkrafter för denna förändring och förklarar varför sjukdomen blir mer migrerande och resistent mot behandling hos vissa patienter.

Lite kontext: vad är RSPO

R-spondinproteiner (RSPO1–4) är utsöndrade modulatorer av Wnt-vägen: via LGR4/5/6-receptorer och ZNRF3/RNF43-ligaser ökar de tillgängligheten av Wnt-receptorer på membranet och potentierar därigenom β-catenin-signaleringen. RSPO2/RSPO3 anses vara de mest aktiva och kan fungera även utanför den klassiska LGR-beroende mekanismen. Inom onkologi har RSPO-omarrangemang och överuttryck beskrivits i flera tumörtyper.

Vad kan detta ge patienterna?

• Nytt mål. RSPO2 är ett utsöndrat protein; författarna anger uttryckligen att blockerande antikroppar eller liknande läkemedel potentiellt är användbara för att undertrycka RSPO2-beroende tumörer och kan komplettera/ersätta Wnt-riktade metoder, vilka fortfarande är begränsade.
• Stratifieringsbiomarkör. RSPO2-amplifiering/överbelastning kan bidra till att identifiera patienter med risk för AR-oberoende förlopp, hos vilka alternativa kombinationer och noggrannare övervakning bör övervägas tidigare. Detta kräver klinisk validering.

Begränsningar

Detta är mestadels associationsanalys i stora kohorter plus in vitro-experiment. Arbetet behöver fortfarande testas kliniskt: i vilken utsträckning RSPO2-suppression faktiskt förbättrar överlevnaden och hur man på ett säkert sätt kan rikta in sig på denna nod hos människor.

Källor: Oncotargets huvudartikel (publicerad 25 juli 2025) och nyhetsartikel (11 augusti 2025); granskning av RSPO:s roll inom onkologi; material om subtypen av AR-oberoende/DNPC-prostatacancer. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758