Systematisk analys av MUTYH-genvariationer hjälper till att mer exakt bedöma risken för tjocktarmscancer

Gener ärvs från föräldrar och bestämmer egenskaper som ögonfärg och längd, samt risken för vissa sjukdomar.

Även om cancerassocierade gener som BRCA1 och TP53 är relativt bekanta, faller de flesta varianter inom en allmän kategori som kallas varianter av osäker klinisk betydelse.

För närvarande har en person med en familjehistoria endast en begränsad chans att använda sina genetiska screeningsdata för att fastställa sin risk för de flesta sjukdomar.

En nyligen genomförd studie från Jacob Kitzmans laboratorium vid University of Michigan Medical School avslöjar nya ledtrådar om risken i samband med varianter i en gen kopplad till tjocktarmscancer som kallas MUTYH, vars normala funktion är att reparera DNA. Artikeln publiceras i The American Journal of Human Genetics.

Varianter i MUTYH kan orsaka onormala utväxter i kroppen, särskilt i tjocktarmen, vilket ökar risken för dödlig tjocktarmscancer.

Dessa varianter är också ganska vanliga: upp till en av 50 personer i USA bär på riskvarianter av denna gen.

"Det är verkligen viktigt att identifiera den delmängd av personer som har en ärftlig familjär riskfaktor eftersom förebyggande åtgärder för dem kan vara livräddande", säger Kitzman, docent i humangenetik.

Inte alla varianter, eller mutationer, är desamma.

Nonsensvarianter är de som "bryter" genen, medan synonyma varianter inte har någon effekt och är godartade.

Så kallade missense-varianter uppstår när en förändring i DNA-sekvensen resulterar i att ett annat protein bildas.

För att studera dessa varianter, snarare än att skapa cell- eller djurmodeller med en variant i taget och studera eventuella funktionella förändringar, använde teamet en blandad modell och skapade alla möjliga MUTYH-varianter och bildade ett bibliotek med 10 941 varianter.

De använde sedan en DNA-reparationssystemreporter för att systematiskt mäta funktionen hos varje variant.

"I grund och botten satte vi in en sensor för oxidativ skada i cellerna som lyser grönt om reparationen går bra och inte lyser grönt om reparationsfunktionen är nedsatt", förklarade Kitzman.

De delade sedan in cellerna i två kategorier: funktionella och icke-funktionella.

Med hjälp av den här metoden kunde de tydligt separera nonsensvarianter från synonyma (tysta) varianter.

De karakteriserade också ett antal missense-varianter som föll i mittenintervallet med effekter som låg på ett kontinuum av funktionalitet.

De bekräftade vidare den kliniska betydelsen av dessa MUTYH-mutationer genom att jämföra dem med National Center for Biotechnology Information (NCBI) ClinVar-databas, som innehåller varianter som upptäckts genom genetisk testning och granskats av kliniker.

"Det visade sig att några av mutationerna i MUTYH är vanliga i mänskliga populationer, och deras patogenicitet fångades perfekt av vårt test", sa Kitzman.

Till exempel motsvarar en variant i det mellanliggande intervallet en klinisk variant känd för sin senare debut och mildare form av polyputveckling.

Förutom att ge mer bevis om vad varianter med osäker betydelse faktiskt betyder, noterar Kitzman att denna typ av funktionell analys skulle kunna hjälpa människor att fatta mer välgrundade beslut om sjukdomsförebyggande baserat på deras genetiska information.

"Gentestning blir allt vanligare, och även om vi kan läsa bokstäver i en bok vet vi inte hur vi ska omvandla dem till ord och meningar och hur vi ska förstå vad dessa meningar betyder", sa Kitzman.

”Vi behöver fortsätta finansiera grundläggande vetenskaplig forskning för att realisera verkliga fördelar, såsom möjligheten att tolka cancerrisken från genetiska testresultat, vilket kan leda till livräddande förebyggande åtgärder.”