Utan piller och immunsuppression: världens första β-cellstransplantation för diabetes

I ett unikt fall fick en 42-årig man med 37 års svår typ 1-diabetes en transplantation av genetiskt modifierade ö-β-celler från en donator utan att ta en enda droppe immunsuppressiva medel. Forskare från Sverige och Norge använde CRISPR–Cas12b för att ta bort viktiga HLA I- och II-markörer och ökade sedan uttrycket av "icke-själv" CD47 så att cellerna skulle "smälta samman" med mottagarens vävnader och undvika både adaptiv och medfödd avstötning. Studien är publicerad i NEJM.

Hur var det arrangerat?

1. Isolering och redigering

• Donatoröceller "krossades" till enskilda β-celler.
• CRISPR–Cas12b ”slog ut” B2M- och CIITA-generna (grunden för HLA-I och HLA-II).
• Lentiviral transduktion införde CD47-genen i cellerna, vilket blockerade attacker från makrofager och NK-celler.
• Den slutliga UP421-produkten innehöll ~86 % HLA I-negativa, 100 % HLA II-negativa och nästan 50 % CD47-förstärkta celler.

2. Transplantation

• 79,6 miljoner redigerade β-celler injicerades intramuskulärt i underarmsmuskeln – 17 små "pärl"-injektioner längs fibrerna.
• Patienten fick varken steroider, anti-CD3 eller ciklosporin.

3. Immunitetskontroll

• Konventionella (icke-redigerade) öceller och dubbla knockouts framkallade potenta T-cells- och medfödda svar: maximal aktivitet vid dag 7–21, en tydlig IgM→IgG-omkoppling och cytotoxicitet i en PBMC+serumcocktail.
• Hypoimmuna (HIP) celler överlevde 12 veckor utan tecken på avstötning, antikroppar eller cytotoxicitet.

4. Återställande av bukspottkörtelfunktionen

• Vid vecka 0 var C-peptid frånvarande, men 4–12 veckor efter transplantationen utvecklade patienten en glukosberoende ökning av C-peptid vid födointag.
• Samtidigt minskade EHD med 42 %, och den dagliga dosen av exogent insulin justerades uppåt för att förhindra ”hyperspikar” och skydda det nya transplantatet.
• PET-MRI bekräftade överlevnaden och vaskulariseringen av "öarna" i muskeln.

Säkerhet och biverkningar

Under 12 veckor registrerades endast fyra biverkningar (mild tromboflebit och handparestesi), varav ingen var allvarliga eller relaterade till de genetiskt modifierade cellerna.

Studiens betydelse

• Världens första person att genomgå en hypoimmun allogen ötransplantation utan immunsuppression.
• Överuttryck av CRISPR–Cas12b + CD47 har visat sig skydda mot T-celler, NK-celler, makrofager och antikroppar.
• Klinisk genomförbarhet har bekräftats: stabil och fysiologisk utsöndring av insulin från transplanterade celler.

”Detta är ett bevis på att genetiskt modifierade 'osynliga' β-celler kan rädda patienter från livslånga piller och immunsuppressiva läkemedel”, kommenterar Dr. Johan Schön.

Nästa steg

Genom att öka celldosen till en nivå som ger fullständigt insulinoberoende och förlänga observationsperioden, skulle en serie sådana transplantationer kunna erbjuda en verklig chans till ett "botemedel" för miljontals människor med typ 1-diabetes i framtiden.