Behandling av exacerbationer av multipel skleros

Glukokortikoider och kortikotropin vid behandling av multipel skleros

1949 rapporterade Philip Genc (E. Hench) förbättring hos 14 patienter med reumatoid artrit med användning av förening E (kortison) och kortikotropin. För upptäckten av den kliniskt signifikanta antiinflammatoriska effekten av steroider, dr. Gench och de två biokemikerna E.K. Kendall (ES Kenda11) och T. Reichstein (T. Reichstein) tilldelades Nobelpriset i medicin och fysiologi. En konsekvens var den utbredda användningen av dessa läkemedel vid behandling av autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska tillstånd. Den första rapporten om användningen av dessa medel i multipel skleros går tillbaka till 1950, då adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) användes hos en liten grupp patienter med en öppen teknik. Även om dessa studier misslyckades med att bevisa effekten av ACTH, förbättrades patientens tillstånd på grund av behandlingen. Andra okontrollerade studier av ACTH har emellertid visat att det inte har någon signifikant effekt på sjukdoms kroniska sjukdom, även om det ger någon nytta, vilket reducerar svårighetsgraden av exacerbationer. På samma sätt avslöjade ACTH-tester med optisk neurit en signifikant förbättring av hastigheten och fullständigheten av återhämtningen av visuell funktion under den första behandlingsmånaden, men inga skillnader mellan grupperna efter 1 år. Även om flera studier som använde prednisolon rapporterades ha liknande förbättringar i funktion efter exacerbation, påverkade förlängd användning av steroider i upp till 2 år inte utvecklingen av den neurologiska defekten.

I början av 1980-talet publicerades både öppna och blinda studier som visade att intravenöst administrerad prednisolon förbättrar tillståndet hos patienter med remitterande multipel skleros på kort sikt. I randomiserade försök som jämförde ACTH med intravenös metylprednisolon visades att den senare inte är sämre än ACTH, men orsakar färre biverkningar. Den initiala dosen av intravenös metylprednisolon varierade från 20 mg / kg / dag i 3 dagar till 1 g under 7 dagar. Som en följd av dessa rapporter ökade intresset för glukokortikoidbehandling igen, eftersom kortslutningen av intravenös metylprednisolon var mer lämplig för patienten och orsakade färre biverkningar än ACTH-behandling.

Den rekommenderade dosen av metylprednisolon för intravenös administrering varierar från 500 till 1500 mg per dag. Det administreras dagligen en gång eller i uppdelade doser i 3-10 dagar. Behandlingstiden kan förkortas genom snabb reaktion eller ökad om det inte finns några förbättringar.

Risken för komplikationer med korta kurser av intravenös metylprednisolon är minimal. Ibland finns hjärtrytmstörningar, anafylaktiska reaktioner och epileptiska anfall. Risken för dessa biverkningar kan minimeras om läkemedlet infunderas inom 2-3 timmar. Den första kursen bör helst utföras på ett sjukhus under övervakning av erfaren medicinsk personal. Andra komplikationer i samband med införandet av läkemedlet - en liten infektion (urinvägsinfektion, oral eller vaginal candidiasis), hyperglykemi, gastrointestinala besvär (dyspepsi, gastrit, exacerbation av magsår, akut pankreatit), psykiska sjukdomar (depression, eufori, emotionell labilitet), ansiktsrodnad, smakstörningar, sömnlöshet, mild viktökning, parestesi, uppkomsten av akne. Väl känt som steroid abstinenssyndrom, uppstår när en plötslig upphörande av administrering av höga doser av hormoner och manifesterar myalgi, artralgi, trötthet, feber. Det kan minimeras genom gradvis eliminering av glukokortikoider med prednison inåt, från en dos på 1 mg / kg / dag. I stället kan du använda prednison och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel såsom ibuprofen.

Införandet av höga doser glukokortikoider minskar antalet foci på MR, ackumulering av gadolinium, troligen på grund av återställande av integriteten hos blod-hjärnbarriären. Ett antal farmakologiska egenskaper hos glukokortikoider kan bidra till dessa effekter. Således motverkar glukokortikoider vasodilation, hämmar produktionen av dess mediatorer, inklusive kväveoxid. Den immunsuppressiva effekten av glukokortikoider kan minska penetreringen av inflammatoriska celler i hjärnans periveneulära utrymmen. Dessutom hämmar glukokortikoider produktionen av proinflammatoriska cytokiner, reducerar uttrycket av aktiveringsmarkörer på immunologiska och endotelceller, reducerar produktionen av antikroppar. De hämmar också aktiviteten hos T-lymfocyter och makrofager och reducerar uttrycket av IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa och INFO. Glukokortikoider inhiberar också uttrycket av IL-2-receptorer och följaktligen signaltransduktion, såväl som uttrycket av klass II MHC-molekyler på makrofager. Dessutom är funktionen av CD4-lymfocyter mot bakgrund av användningen av dessa medel svagare än för CD8-lymfocyter. Samtidigt har glukokortikoider inte någon permanent effekt på immunparametrar vid multipel skleros. I de flesta patienter förändras de oligoklonala antikropparna inte på bakgrunden av behandlingen, och den temporära minskningen av IgG-syntesen i CSF korrelerar inte med klinisk förbättring.

Det är svårt att skilja den immunosuppressiva effekten från den direkta antiinflammatoriska effekten av glukokortikoider vid multipel skleros. Emellertid, resultaten är ganska anmärkningsvärt forskning om effektiviteten av glukokortikoider med optisk neurit, som visade att höga doser av metylprednisolon (i motsats till placebo eller prednison tas via munnen) minskar risken för återkommande episoder av demyelinisering inom 2 år.

I Veck et a1 (1992) studie, 457 patienter randomiserades i 3 grupper: en injicerad metylprednisolon på / i en dos av 1 g / dag i 3 dagar följt av överföring till prednison oralt vid en dos av 1 mg / kg / dag under 11 dagar. Den andra gruppen ordinerades prednison oralt i en dos av 1 mg / kg / dag i 14 dagar och den tredje i samma period fick en placebo. På 15: e dagen av det bedömda graden av återvinning av synfunktionen, medan tillståndet i synfältet och kontrastkänslighet (men inte synskärpa) var bättre i den grupp av patienter som är i / administrerades metylprednisolon än i de andra två grupperna. Vid den 6: e månaden efter behandlingen observerades en lätt men kliniskt meningsfull förbättring i de undersökta indikatorerna. Efter 2 års observation avslöjade att förekomsten av återfall med optisk neurit var signifikant högre hos patienter som fick prednison (27%) än hos patienter som injicerats med metylprednisolon (13%) eller placebo (15%). Av de patienter som inte uppfyller kriterierna för tillförlitlig eller trolig multipel skleros vid baslinjen, 13% (50 av 389) kom andra försämringen att diagnostisera sjukdomen inom 2 år. Risken var högre i de fall då MRI vid inklusionstidpunkten upptäckte minst två foci med typiska för multipel sklerosstorlek och lokalisering. I denna grupp var risken för återanfall signifikant lägre med intravenös metylprednisolon (16%) jämfört med prednison (32%) eller placebo (36%). Emellertid är effekten av intravenös metylprednisolon att bromsa utvecklingen av kliniskt definitiv multipel skleros upprätthålls inte på 3: e och 4: e året efter behandlingen.

Baserat på dessa resultat, kan intravenös administrering av högdos metylprednisolon rekommenderas att behandla exacerbationer av optisk neurit i närvaro av lesioner på MRI, om inte för att öka hastigheten på återhämtning, i syfte att fördröja uppkomsten av kliniskt definitiv multipel skleros.

Emellertid senare studier att jämföra utses inåt glukokortikoid (prednison och metylprednisolon) med standarddoser av metylprednisolon administreras intravenöst, vid behandling av akut, visade inga fördelar intravenöst reducerbara höga doser av metylprednisolon. Resultaten av denna studie bör emellertid behandlas kritiskt, eftersom ingen likvärdiga doser användes, ingen kontrollgrupp var närvarande, ingen förbättring sågs vid intravenös behandling, vilket visades i andra studier. Dessutom användes ingen MR för att utvärdera effekten. Därför behövs mer övertygande kliniska prövningar som skulle inbegripa bedömning av blod-hjärnbarriärstatus (inklusive MR) för att bedöma lämpligheten av intravenösa glukokortikoider.

Kronisk immunosuppression vid behandling av multipel skleros

[1], [2], [3], [4]

Immunsuppression med cyklofosfamid

Cytotoxiska läkemedel används för att inducera långvarig remission hos patienter med snabbt progressiv multipel skleros. Effekten av multipelskleroscyklofosfamid, ett alkylerande läkemedel som utvecklats för över 40 år sedan för behandling av cancer, har studerats bäst. Cyclofosfamid utövar en dosberoende cytotoxisk effekt på leukocyter och andra snabbt delande celler. Initialt minskar antalet lymfocyter mer än antalet granulocyter, medan högre doser påverkar båda typerna av celler. Vid en dos av mindre än 600 mg / m ² av antalet B-celler minskade i högre grad än antalet T-celler, och CD8-lymfocyter i läkemedlet påverkar i större utsträckning än på CD-celler. Högre doser påverkar lika båda typerna av T-celler. Temporär stabilisering av upp till ett år hos patienter med snabbt progressiv sjukdom tillhandahålls genom intravenös administrering av höga doser av cyklofosfamid (400-500 mg per dag under 10-14 dagar), minskade antalet leukocyter till 900-2000 celler per 1 mm ³. Dessa studier misslyckades med att upprätthålla en blind karaktär på grund av den oväntade utvecklingen av alopeci hos patienter som fick cyklofosfamid. Återuppta progression vid ett år iakttogs i 2/3 av de aktivt behandlade patienterna, vilket kräver upprepad eftergift induktion med användning av höga doser av cyklofosfamid eller månadsvis singel ( "booster") administrering i en dos av 1 mg. Detta behandlingsschema var mer effektivt hos ungdomar med kortare varaktighet av sjukdomen. I en annan randomiserad placebokontrollerad studie var det inte möjligt att bekräfta effekten av remissionsinduktion med cyklofosfamid.

Andra studier har bekräftat effekten av cyklofosfamidstödsregimer, administrerat primärt eller efter en induktionsregim hos patienter med en sekundär progressiv eller efterföljande kurs. Den månatliga "booster" -injektionen av cyklofosfamid efter induktionsschemat kan avsevärt (upp till 2,5 år) fördröja det ögonblick som uppkomsten av resistens mot behandling uppstår hos patienter yngre än 40 med sekundär progressiv multipelskleros. Användningen av läkemedlet är emellertid avsevärt begränsad av dess biverkningar, inklusive illamående, kräkningar, alopeci, hemorragisk cystit. För närvarande används cyklofosfamid hos ett litet antal unga patienter, som är kapabla till självständig rörelse, där sjukdomen är resistent mot andra behandlingsmetoder och fortsätter att utvecklas.

Immunsuppression med cladribine

Cladribine (2-klorodeoxiadenosin) är en purinanalog, resistent mot deaminering av adenosindeaminas. Cladribine har en selektiv toxisk effekt på fission och vilande lymfocyter, vilket påverkar shuntvägen, vilken övervägande används av dessa celler. En enda behandlingskurs kan inducera lymfopeni på upp till 1 år. Även om det i en av de dubbelblinda övergångsstudierna visades att efter resultatstabilisering av patienter med snabbt progressiv sjukdom, reproducerades inte dessa resultat hos patienter med primär eller sekundärt progressiv multipelskleros. Cladribine kan hämma benmärgens funktion, vilket påverkar bildandet av alla delar av blodet. En signifikant minskning av antalet lymfocyter med markörer CD3, CD4, CD8 och CD25 kvarstår ett år efter behandlingens gång. För närvarande är användningen av cladribin en experimentell behandlingsmetod.

Immunsuppression med miGoxantron

Mitoxantron är ett antracendion-antitumörläkemedel som hämmar syntesen av DNA och RNA. Effekten av läkemedlet har studerats i både remittent och sekundärt progressiv multipelskleros, med doser av 12 mg / m ² och 5 mg / m ² administrerad intravenöst var tredje månad i 2 år. Resultaten visar att, jämfört med placebo, en högre dos av mitoxantron resulterar i en signifikant minskning i frekvensen av exacerbationer och antalet nya aktiva lesioner på MRI, och minskar också hastigheten för ansamling av neurologisk defekt. I allmänhet tolereras mitoxantron väl. Men särskilt bekymrad är dess förmåga att få en kardiotoxisk effekt, varför det rekommenderas att begränsa den totala dosen av mitoxantron som tagits emot under livets gång. I detta avseende kan den kontinuerliga kvartalsvisa administreringen av läkemedlet i en dos av 12 mg / m ² inte vara längre än 2-3 år. För närvarande är läkemedlet godkänt för användning hos patienter med både remittent multipel skleros (med tendens till progression och ineffektivitet hos andra medel) och med sekundärt progressiv multipel skleros.

Andra immunsuppressiva medel

Behovet av långvarig behandling av multipel skleros gör det nödvändigt att undersöka och använda andra immunsuppressiva läkemedel som skulle vara säkrare vid långvarig administrering. Eftersom studierna visade att vissa av dessa droger hade en partiell effekt och något saktade sjukdomsprogressionen, används de fortfarande i en viss del av patienterna.

Azatioprin

Azatioprin - purin-antagonist, som omvandlas till sin aktiva metabolit 6-merkaptopurin i tarmväggen, lever och erytrocyter. Det läkemedel som används främst för att förhindra allograftavstötning, för att undertrycka reaktionen av den transplanterade vävnaden mot-värdsjukdom, liksom vid behandling av reumatoid artrit resistent mot andra terapier. 6-merkaptopurin inhiberar enzymaktivitet, som ger produkter purin, vilket leder till utarmning av celllagren purin syntes och hämning av DNA och RNA. Som ett resultat av fördröjd läkemedlet har toxiska effekter på leukocyter, vilket är relativt selektiv för replikerande celler reaktiva mot antigener. Neurologiska sjukdomar azatioprin särskilt ofta används i spädbarn och multipel skleros i doser från 2,0 till 3,0 mg / kg / dag. Ändå visas endast en begränsad terapeutisk effekt av läkemedlet hos patienter med multipel skleros. I en 3-års dubbelblind, randomiserad studie Vritish och holländska multipel skleros Azatioprin Trial Group (1988), som inkluderade 354 patienter, visade det sig att under behandlingen medelvärdet EEDS minskade med 0,62 punkter, medan behandling med placebo - med 0,8 poäng. En liten minskning av den genomsnittliga frekvensen av exacerbationer från 2,5 till 2,2 var inte statistiskt signifikant. En annan studie visade en måttlig minskning av frekvensen av exacerbationer, vilket var mer uttalat under det andra behandlingsåret. Omfattande metaanalys som utförts av blinda studier av azatioprin har bekräftat en liten skillnad till förmån för patienter som behandlats med azatioprin, som visas enbart på de andra och tredje år av terapi.

Vid behandling av azathioprin föreligger en minimal långsiktig risk som förknippas med en viss ökning av sannolikheten för att utveckla cancer, men det upptäcks endast när behandlingstiden överstiger 5 år. Biverkningar på mag-tarmkanalen kan leda till mukosit, vars manifestationer (om de är små) kan försvagas genom att minska dosen eller ta drogen när de äter.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Cyklosporin

Ciklosporin A isoleras från marksvampen Tolypocladium inflatum. Det blockerar proliferation av autoreaktiva T-celler, som utövar en inhiberande effekt på signaltransduktionsvägar, är effektivt för att förhindra transplantatavstötning vid organtransplantat och förbättrar resultatet av allogen benmärgstransplantation. Cyklosporin binder till intracellulära immunofilin receptorerna och verkar på kalnevrin, serintreoninfosfatazu. Införandet av cyklosporin för patienter med snabbt progressiv multipel skleros i doser som är tillräckliga för att upprätthålla dess koncentration i blod vid 310-430 ng / ml, i 2 år resulterade i statistiskt signifikant, men måttlig minskning av expression av en funktionell defekt och tilläts att fördröja den tidpunkt då patienten visade sig kedjad till en rullstol. Emellertid, under loppet av den forskning därav har sjunkit betydande antal patienter som av gruppen behandlad med cyklosporin (44%), och från den grupp som behandlades med placebo (33%). Den initiala dosen var 6 mg / kg / dag, varefter den korrigerades så att serumkreatininnivået inte ökade mer än 1,5 gånger från baslinjen. Nefrotoxicitet och arteriell hypertoni är de två vanligaste komplikationerna som krävde att läkemedlet avbröts. I en annan två-år var randomiserad, dubbel-blind studie visade den fördelaktiga effekten av läkemedlet på hastigheten för progression av multipel skleros, dess frekvens och svårighetsgrad av exacerbationer funktionell defekt. I allmänhet är användningen av cyklosporin i multipel skleros begränsad på grund av låg effektivitet, nefrotoxicitet och andra möjliga biverkningar förknippade med långvarig användning av drogen.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Metotrexat

Intag av låga doser av metotrexat har visat sig vara en effektiv, relativt icke-toxisk behandling av olika inflammatoriska sjukdomar, särskilt reumatoid artrit och psoriasis. Metotrexat, som är en antagonist av folsyra, hämmar olika biokemiska reaktioner, som påverkar syntesen av proteiner, DNA, RNA. Verkningsmekanismen av metotrexat i multipel skleros är inte känd, men vi har funnit att läkemedlet hämmar aktiviteten av IL-6, reducerar nivån av IL-2-receptorn och TNFa, har antiproliferativa effekter på mononukleära celler. Med återfallande multipel skleros minskar metotrexat signifikant frekvensen av exacerbationer. I 18-månadersstudien var det emellertid inte möjligt att påvisa läkemedlets effektivitet i den sekundärt pågående kursen. I en stor randomiserad dubbelblind studie med 60 patienter med sekundär progressiv sjukdom, gjorde låga doser av metotrexat (7,5 mg per vecka) inte varnar försämring av ambulering men underlättas konservering övre extremitet funktion. Således är metotrexat en relativt säker behandlingsmetod för patienter med progressiv multipelskleros, som behåller förmågan att röra sig självständigt.

Andra icke-specifika metoder för immunterapi

Total lymfkörtelbestrålning

De totala bestrålning lymfkörtlar används för behandling av både maligna neoplasmer, och autoimmuna sjukdomar, innefattande Hodgkins sjukdom och reumatoid artrit resistenta mot andra terapier. Dessutom förlänger denna metod överlevnadstiden för transplantationen under organtransplantation och orsakar förlängd immunosuppression med en absolut minskning av antalet lymfocyter. Två dubbelblinda, placebokontrollerade studier (bestrålning simuleras i kontrollgruppen) visades att den totala bestrålningsdosen i lymfa fångst 1980 c1p i 2 veckor saktar sjukdomsprogression. Effekten korrelerade med lymfopeni och förlängdes genom utnämning av små doser glukokortikoider.

Plasmaferes

Det finns rapporter om plasmaferesernas förmåga att stabilisera tillståndet hos patienter med fulminantformer av demyelinering i centrala nervsystemet, inklusive akut spridning av encefalomyelit. Hos patienter med multipel skleros plasmaferes i kombination med ACTH och cyklofosfamid accelererad återhämtning hos patienter med remitterande form av multipel skleros, emellertid, efter ett år, noterades ingen signifikant klinisk effekt. I en liten randomiserad, enkel, blind, överkorsningsstudie avslöjade jämförelsen av plereferes och azatioprin hos patienter med progressiv progressiv kurs inte signifikanta skillnader i antalet aktiva foci enligt MRI.

Intravenöst immunoglobulin

I en dubbelblind, visade randomiserad studie som när den administreras i en månatlig dos av 0,2 g / kg i 2 år IVIG har förmåga att reducera frekvensen och svårighetsgraden av exacerbationer av neurologisk defekt i patienter med relapserande remitterande multipel skleros. Dessa resultat måste dock bekräftas. Liksom plasmaferes används immunoglobulin för att stabilisera patienter med OREM och fulminant former av multipel skleros. För närvarande testas läkemedlet vid behandling av resistenta former av optisk neurit och sekundär progressiv multipel skleros. I allmänhet förblir platsen för intravenöst immunoglobulin vid behandling av multipel skleros, liksom det optimala schemat för dess användning, oklart.

Glatirameracetat

Glatirameracetat, tidigare kallat en sampolymer, godkändes för användning hos patienter med återfallande multipel skleros 1996. Läkemedlet administreras subkutant dagligen i en dos av 20 mg. Nivån i ämnet i blodet kan inte bestämmas. Preparatet är en blandning av syntetiska polypeptider bestående av ättiksyrasalter av fyra L-aminosyror - glutamin, alanin, tyrosin och lysin. Efter injektionen av glatirameracetat sönderdelas acetatet snabbt i mindre fragment. Läkemedlet används för att minska frekvensen av exacerbationer hos patienter med remitterande multipel skleros. I den huvudsakliga kliniska prövningen av fas III reducerade glatirameracetat frekvensen av exacerbationer med en tredjedel. En mer uttalad minskning av frekvensen av exacerbationer noterades hos patienter med en minimal eller mild funktionell defekt. På injektionsstället kan det förekomma milda hudreaktioner, inklusive erytem eller svullnad. Även om läkemedlet sällan orsakar systemiska biverkningar kan dess användning vara begränsad hos patienter som upplever "vasogena" reaktioner omedelbart efter administrering. Säkerhetsgrad under graviditet läkemedel inplaceras i kategori C, som anger frånvaron av komplikationer när det administreras till dräktiga djur, medan interferoner klassificeras som B. Därför på utsikten av graviditet immunmodulerande medel är att föredra är glatirameracetat.

Glatirameracetat är en av en serie läkemedel som utvecklats vid Weizmann-institutet i början av 1970-talet för att studera experimentell allergisk encefalomyelit. Den innehåller aminosyror, som i stort antal är närvarande i huvudmyelinproteinet. Istället för att orsaka EAE hindrade substansen dock sin utveckling i ett antal laboratoriedjur, vilka injicerades med ett vitt materiaextrakt eller det huvudsakliga myelinproteinet med Freunds kompletta adjuvans. Fastän verkningsmekanismen inte är känd antas det att drogerna direkt binder till MHC-klass II-molekyler med komplexbildning eller förhindrar dess bindning till huvudmyelinproteinet. Dessutom är induktionen av MBM-specifika suppressorceller möjlig.

Resultaten från huvudstudien återspeglade data från en tidigare placebokontrollerad studie som avslöjade en signifikant minskning av frekvensen av exacerbationer och en ökning av andelen patienter utan exacerbationer. I en tvåcentrerad studie var det emellertid inte möjligt att upptäcka en signifikant fördröjning i tillväxten av en funktionell defekt vid sekundärt progressiv multipelskleros, fastän en av centren hade en liten men statistiskt signifikant effekt.

Huvudfas III-studie utfördes på 251 patienter i de 11 centra och fann att på bakgrund av införandet av glatirameracetat finns det en signifikant minskning i frekvensen av exacerbationer, öka andelen patienter utan återfall, vilket förlänger tiden innan den första exacerbation hos patienter. Om läkemedlets förmåga att bromsa utvecklingen av den neurologiska defekten indirekt framgår av det faktum att en betydande andel av patienterna som behandlades med placebo, erfor en försämring av EDSS med en poäng eller mer och att en stor andel av patienterna som behandlades med aktivt läkemedel, poäng EDSS förbättrades med en punkt och mer. Procentandelen patienter i vilka tillståndet inte försämrades var dock ungefär lika i båda grupperna. Biverkningarna vid behandling av glatirameracetat i allmänhet var minimala jämfört med de som behandlades med interferoner. Emellertid, i 15% av patienterna hade transientsvar, kännetecknat av tidvattnet, en känsla av kompression av bröstet, hjärtklappning, ångest, andnöd. Liknande känslor inträffade endast hos 3,2% av patienterna som behandlades med placebo. Denna reaktion, vars orsak är okänd, varar från 30 sekunder till 30 minuter och åtföljs inte av förändringar i EKG.