Demens vid Alzheimers sjukdom: behandling

Det finns för närvarande FDA godkänt användningen av lindriga och måttliga Alzheimers fyra acetylkolinesterashämmare - takrin, donepezil, rivastigmin och galantamin, med svår demens - NMDA-antagonist memantin subtyp av glutamatreceptorer.

[1], [2], [3], [4]

Takraw

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) var den första inhibitorn av kolinesteras, har fått tillåtelse att använda vid Alzheimers sjukdom. Det är en centralt verkande icke-konkurrerande reversibel hämmare av acetylkolinesteras. Även om läkemedlet syntetiseras i 1945, var dess förmåga att hämma acetylkolinesteras upptäcktes först 1953. Takrin bromsar tillväxten av symptomen hos vissa patienter med Alzheimers sjukdom, men för att uppnå en terapeutisk dos krävs flera månader av dostitrering. Användningen av takrin i Alzheimers sjukdom begränsas av behovet av att få fyra gånger om dagen och frekvent övervakning av läkemedelsnivåer och risken för hepatotoxiska effekter och biverkningar från mag-tarmkanalen.

Farmakokinetik

Tacrin absorberas väl i tarmen, men biotillgängligheten kan minskas med 30-40% när den tas med mat. Koncentrationen av läkemedlet i plasman når en topp 1-2 timmar efter intag. Konstant koncentration uppnås 24-36 timmar efter starten av regelbundet intag. Distributionsvolymen av tacrin är 300 l / kg och halva elimineringsperioden är från 2 till 3 h. Läkemedlet metaboliseras i levern av CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymerna. Det genomgår hydroxylering och konjugering med bildningen av 1-hydroxi-tacrin. Eftersom endast en mycket liten mängd tacrin utsöndras av njurarna, krävs inte korrigering av dosen hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Farmakodynamik

Baserat på tacrins farmakologiska verkan kan det antas att dess terapeutiska effekt är förknippad med en ökning av acetylkolinets koncentration i hjärnan. Förhållandet mellan koncentrationen av tacrin i plasma och den dos som tas internt är olinjär. Koncentrationen av tacrin i plasma hos kvinnor är dubbelt så hög som hos män, eventuellt på grund av den lägre aktiviteten av CYP1A2. Eftersom komponenterna i tobaksrök inducerar CYP1A2, har rökare en serumtrakrinivå en tredjedel lägre än icke-rökare. Tacrins clearance är oberoende av ålder.

Kliniska prövningar

Uppmärksamhet dras till den stora variationen i metodologiska korrektheten hos olika kliniska studier som utvärderar effekten av tacrin i Alzheimers sjukdom. Så de första studierna gav lovande resultat, men de var inte kontrollerade. Resultaten av efterföljande studier på 1980-talet var tvetydiga, vilket förklarades genom metodologiska felberäkningar, inklusive användning av otillräckliga doser eller otillräcklig behandlingstid. Och först efter två välplanerade 12- och 30-veckors studier som demonstrerade effektiviteten av tacrin, var läkemedlet godkänt för användning.

Problem som är förknippade med användningen av läkemedlet

För att få en terapeutisk effekt måste den dagliga dosen av tacrin vara minst 80 mg och som regel mer än 120 mg. I detta fall bör den minsta titreringsperioden som krävs för att uppnå en dos på 120 mg / dag vara minst 12 veckor. Om det finns biverkningar från mag-tarmkanalen eller en ökning av transaminasaktiviteten kan titreringsperioden ökas. Intaget av tacrin måste avbrytas om leversransaminasernas aktivitet överstiger normens övre nivå med en faktor 5. Administreringen av läkemedlet kan emellertid återupptas efter normalisering av transaminas-nivån, eftersom i detta fall en dos som överskrider en baslinje kan uppnås i ett signifikant antal, förutsatt att titreringen är långsammare. Under de kliniska prövningarna fanns inga dödliga utfall orsakade av hepatit. Tacrin bör användas med försiktighet vid supraventrikulära störningar i hjärtritmen och peptisk sårsjukdom, eftersom läkemedlet ökar parasympatisk aktivitet.

Biverkningar

Tacrin orsakar oftast biverkningar från mag-tarmkanalen. Dessa inkluderar dyspepsi, illamående, kräkningar, diarré, anorexi, buksmärta. När läkemedlet tas, är det nödvändigt att regelbundet övervaka transaminasernas aktivitet för tidig upptäckt av leversjukdom, men den återstår ofta asymptomatisk. Trots att frekvensen av många biverkningar hos patienter som tagit tacrin liknade deras frekvens i den placebobehandlade kontrollgruppen var utgången från studien mycket vanligare i gruppen som fick testläkemedlet.

Droginteraktioner

I kombinationen av tacrin med teofyllin eller cimetidin ökar serumkoncentrationen av båda läkemedlen, eftersom de metaboliseras av enzymet CYP1A2. Tacrin hämmar aktiviteten av butylkolinesteras, ett enzym som säkerställer nedbrytningen av succinylkolin, som kan förlänga effekten av muskelavslappnande medel.

[5]

Dosering

Takrin kan endast ordineras efter noggrann fysisk undersökning och bestämning av aktiva transaminasers aktivitet. Behandlingen börjar med en dos av 10 mg 4 gånger om dagen, sedan ökas var 6: e vecka med 10 mg för att uppnå en dos på 40 mg 4 gånger om dagen. Titrering kan begränsas av biverkningar från mag-tarmkanalen, ökade transaminasnivåer eller andra biverkningar. Toleransen för läkemedlet kan förbättras om den tas med mat, men biotillgängligheten minskar med 30-40%. Med en ökning av transaminasnivåerna utförs en annan dosökning inte, och ibland krävs en dosreduktion. Om intaget av tacrin avbryts i mer än 4 veckor, återupptas behandlingen med en dos av 10 mg 4 gånger om dagen.

[6]

Övervakning av lever och omplacering

Om patienten tolererar mottagnings takrin, utan en betydande ökning av levertransaminaser (nivån alaninaminotransferas (ALT) inte överstiger den övre gränsen för det normala i mer än 2 gånger) rekommenderas för att bestämma ALT 1 var 2 veckor för 16 veckor, sedan en gång per månad i 2 månader, och sedan - en gång i 3 månader. Om ALT-nivån överskrider normens övre gräns med 2-3 gånger rekommenderas det att genomföra denna studie varje vecka. Om ALT-nivåer över den övre gränsen av normala 3-5 gånger, är det nödvändigt att minska dosen av takrin till 40 mg dagligen och vecko att övervaka aktiviteten av enzymer. När normaliseringen av ALT dostitrering kan återupptas med transa aktiviteten bör bestämmas av 1 var 2 veckor. Om ALAT-nivåerna översteg den övre gränsen för det normala i 5 gånger, ska du sluta ta läkemedlet och fortsätta att övervaka uppkomsten av eventuella tecken på toxisk hepatit. Med utvecklingen av gulsot (totalt bilirubin nivå sålunda i allmänhet större än 3 mg / dl) eller överkänsliga symtom (t.ex. Feber) behandling bör takrin var helt avbrytas utan ytterligare regenerering. I studierna av hepatotoxicitet av takrin effekt i 88% av patienterna med förmåga att återuppta med drogen, och i 72% av fallen hade nått en högre dos än den på vilken läkemedlet avbröts.

Vid återupptaget av takarin bör nivån av enzymer i blodet bestämmas varje vecka. Efter normalisering av transaminasernas aktivitet förnyas intaget av tacrin i en dos av 10 mg 4 gånger om dagen. Efter 6 veckor kan dosen ökas om det inte finns några allvarliga biverkningar och transaminasnivåerna inte överskrider tre gånger och normens övre gräns. Efter normalisering av transaminasnivåerna är återupptagande av behandling tillåten även i fall där ALT-nivån överskrider normens övre gräns upp till 10 gånger. Men när överkänslighet mot tacrin, som manifesteras av eosinofili eller granulomatös hepatit, är inte omgivning av läkemedlet tillåtet.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Terapeutisk effekt av tacrin

Tacrin kan förlänga livslängden för patienter med Alzheimers sjukdom och minska behovet av att placera patienten i vårdanläggningar. Två års observation av 90% av de 663 patienter som deltog i en 30-veckors klinisk studie av takrin, visade att de som tog 80 mg av takrin per dag sannolikheten för dödsfall eller placering i institutionsvård var lägre än hos patienter , som tog lägre doser av läkemedlet - oddsförhållandet> 2,7. Även om frånvaron av en kontrollgrupp gör det svårt att generalisera resultaten, gör beroende av effekten på dosen dem lovande.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Donenezil

Donepezilhydroklorid (2,3-dihydro-5,6-demetoxi-2 [[1- (fenylmetyl) -4-piperidin] metyl] -1 H-inden-1-monohydroklorid), har blivit den andra acetylkolinesterashämmare tillåts i USA för användning med Alzheimers sjukdom. Dess fördel över takrin är möjligheten att en enda dos per dag, inga betydande hepatotoxiska effekter och behovet av att regelbundet övervaka aktiviteten av enzymer i serum. Dessutom finns det inget behov av en långsiktig dostitrering och behandling, kan du genast börja med den terapeutiska dosen. In vitro donepezil relativt selektivt blockera acetylkolinesteras och mindre effekt på butilholinesterazu.

Farmakokinetik

Vid administrering når biotillgängligheten av donepezil 100% och matintaget påverkar inte det. Koncentrationen av läkemedlet i plasman når en topp 3-4 timmar efter intag med en stabil fördelningsvolym på 12 l / kg. Donepezil är 96% bunden till plasmaproteiner, huvudsakligen med albumin (75%) och surt a-glykoprotein (21%). En stabil nivå i plasman uppnås efter 15 dagar, med en möjlig 4-7-faldig ökning av donepezilkoncentrationen. Halverelimineringsperioden är 70 timmar. Donepezil metaboliseras i levern av enzymerna CYP3D4 och CYP2D6 och utsätts för glukuronisering. Som ett resultat bildas två aktiva metaboliter, två inaktiva metaboliter och många små metaboliter - alla utsöndras i urinen. Enligt tillverkaren är leversjukdom (till exempel icke-progressiv alkoholisk cirros) leveravskiljning av läkemedlet reducerad med 20% jämfört med friska individer. Med njursjukdomar ändras ej clearance av donepezil.

Farmakodynamik

Donepezil är en okompetitiv reversibel inhibitor av hydrolysen av acetylkolin. Således ökar det i grunden den synaptiska koncentrationen av denna neurotransmittor i hjärnan. Donepezil inhiberar mer aktivt acetylkolinesteras än tacrin och blockerar acetylkolinesteras 1250 gånger än butylkolinesteras. Det finns en linjär korrelation mellan dosen tagen inuti (1-10 mg / dag) och koncentrationen av läkemedlet i plasma.

Kliniska prövningar

Effektiviteten för progression av astmasymptom demonstreras i flera kliniska försök i 12-veckors dubbelblinda placebokontrollerad studie på patienter med sannolik diagnos av Alzheimers donepezil i en dos av 5 mg / dag inducerade en signifikant förbättring av ADAS-Cog (Alzheimers sjukdom Assessment Scale / Kognitiv subscale - Alzheimers poäng / kognitiv abal skala) jämfört med placebo. Vid användning av lägre doser (1 mg och 3 mg per dag) observerades ingen signifikant effekt. I en annan 12-veckors dubbelblinda placebokontrollerad studie av donepezil i doser om 5 mg och 10 mg orsakade en signifikant förbättring i ADAS-Cog jämfört med placebo. Skillnader mellan de grupper som tog 5 mg och 10 mg av läkemedlet var inte statistiskt signifikanta. När omprövning efter tre veckors washout period är den terapeutiska effekten av donepezil inte upptäcks. Vid slutet av 12 veckor hos patienter behandlade med donepezil, det var också statistiskt signifikant (jämfört med placebogruppen) förbättring skala CIVIC-Plus, som gör det möjligt för läkaren att utvärdera den kliniska intryck som ett resultat av samtalet med patienten och vårdgivaren möta dem.

Effekten av donepezil visades i 30-veckors studie med utvärdering av patienterna på vågen och CIVIC ADAS-Plus. Under de första 24 veckorna av studien tillhandahålls för aktiv behandling och organiserades av dubbel-blind, placebokontrollerad principen, de sista 6 veckor var på-myvochny period, organiserad av placebokontrollerad basis. Patienterna randomiserades i tre grupper, en av vilka de har donepezil i en dos av 5 mg / dag, i andra - 10 mg / dag (vecka efter att ha fått 5 mg / dag), den tredje - placebo. Vid slutet av 24 veckor var statistiskt signifikant (jämfört med placebo) förbättrades på vågen och ADAS-Cog CIVIC-Plus i båda grupperna av patienter som behandlades med donepezil. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan patienter som tog 5 mg och 10 mg donepezil. Men i slutet av en sex veckors washout period blinda signifikanta skillnader mellan patienter som fick donepezil och placebo på ADAS-Cog noterades. Detta indikerar att donepezil inte påverkar sjukdomsförloppet. Direkt jämförande studier av takrin och donepezil inte utförs, men den högsta graden av förbättring ADAS-Cog hos patienter som fick donepezil var lägre än för takrin.

Problem som är förknippade med användningen av läkemedlet

Donepezil har ingen hepatotoxisk effekt. Eftersom donepezil förbättrar aktiviteten hos det parasympatiska systemet, bör försiktighet iakttas vid administrering av läkemedel till patienter med supraventrikulära hjärtrytmen, inklusive sick sinus syndrome. På grund av verkan av donepezil parasympatomimetika kan orsaka dysfunktion i mag-tarmkanalen och öka surhetsgraden i magsaft. Behandlingen donepezil bör noga övervaka patienter som tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), och har en historia av magsår, på grund av risken för gastrointestinal blödning. Vid mottagning 10 mg dagligen illamående, kräkningar och diarré observeras oftare än när 5 mg per dag.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av donepezil är diarré, illamående, sömnlöshet, kräkningar, kramper, trötthet och anorexi (tabell 9,6). Vanligtvis är de enkla och går med fortsatt behandling. Biverkningar är vanligare hos kvinnor och äldre patienter. Illamående, diarré och kräkningar - de vanligaste biverkningarna av donepezil, som betjänar orsaken till avslutad behandling. I en av de nämnda studier av patienter som fick 10 mg per dag (pre inom en vecka fick de 5 mg / dag) ofta vägrade behandling än patienter som fick 5 mg per dag. I den öppna fasen av studien med ökande dos upp till 10 mg / dag under 6 veckor nablyudalisrezhe beskrivna biverkning än vid deras fasta-titrering hastigheten var samma som den som uy patienter som behandlats med 5 mg / dag.

Droginteraktioner

In vitro-studier visar att en betydande del av den mottagna läkemedlet binder till plasmaproteiner och kan tränga undan andra läkemedel (furosemid, warfarin, digoxin) från deras association med proteiner. Huruvida detta fenomen är av klinisk betydelse förblir oklart. Denna fråga är mycket signifikant, eftersom många patienter med Alzheimers sjukdom samtidigt tar flera droger. Även om tillverkaren säger att donepezil bindningen till albumin inte påverkar furosemid, warfarin eller digoxin, är det fortfarande oklart hur åtgärden dopenezila hos patienter med näringsbrist eller kakexi. Produktionsbolag rapporterar också att dopenezil har någon signifikant effekt på den farmakokinetiska effekten av warfarin, teofyllin, cimetidin, digoxin, samtidigt som den bekräftar denna positionsdata inte tillhandahålls. På grund av blockaden av butylkolinesteras är verkan av succinylkolin möjlig. Läkemedel som hämmar CYP2D6 eller CYP3A4 kan hämma donepezilmetabolism, vilket leder till en ökning av serumnivåerna hos båda föreningarna. Däremot kan inducerare CYP2D6 eller CYP3A4 öka elimineringen av donepezil.

[19]

Dosering och applicering

Donepezil är tillgängligt i tabletter innehållande 5 mg och 10 mg dopenesylhydroklorid. Det rekommenderas att starta behandlingen med en dos av 5 mg en gång om dagen. För att minimera de biverkningar som uppträder mot bakgrunden av läkemedlets toppkoncentration ordineras det vanligtvis på kvällen, medan toppkoncentrationen i plasma faller vid sömnstillfället. Resultaten av kliniska prövningar tillåter inte att otvetydigt lösa frågan huruvida det är lämpligt att öka dosen av donepezil från 5 till 10 mg per dag. Trots att inga statistiskt signifikanta skillnader i effekten av dessa två doser observerades noterades en trend mot en högre doseringseffektivitet på 10 mg / dag jämfört med en dos av 5 mg / dag. Patienten och läkaren måste gemensamt besluta om det är vettigt att öka dosen av läkemedlet till 10 mg / dag. Halva elimineringsperioden är 70 timmar, men denna indikator bestämdes hos ungdomar, och liknande studier utfördes inte hos äldre. Eftersom farmakokinetiska och farmakodynamiska förändringar hos äldre patienter kan leda till en ökning av halveringsperioden för läkemedlet, är det bättre att använda en dos på 5 mg / dag hos patienter i denna åldersgrupp. Erfarenheten visar att ökad dos från 5 mg till 10 mg per dag ska ske inte tidigare än 4-6 veckor, noggrant iakttagande av terapeutiska och möjliga biverkningar.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Galantamin

Konkurrenskraftig reversibel hämmare av acetylkolinesteras, som inte påverkar butyrylkolinesteras. På grund av den allosteriska effekten kan den dessutom öka känsligheten hos nikotiniska kolinerga receptorer. I multicenterprover i USA och Europa visade sig att läkemedlet vid doser på 16 mg / dag och 24 mg / dag förbättrar ADAS-skalan, vilket återspeglar läget för tal, minne och motorfunktioner. Biverkningar noterades hos 13% av patienterna som tog 16 mg / dag och hos 17% av patienterna som tog 24 mg / dag. För närvarande godkänns användningen av läkemedlet i Alzheimers sjukdom av FDA.

[28], [29], [30], [31], [32]

Rivastigmin

"Pseudo-inverterbar" karbamathämmare av kolinesteras med selektiv verkan i regionen av hippocampus och hjärnans cortex. I en 26-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad studie var läkemedlet mer effektivt än placebo, vilket har en positiv effekt på minnet och andra kognitiva funktioner, såväl som patientens dagliga aktiviteter. Högre doser (6-12 mg / dag) hade en mer signifikant effekt än lägre doser (1-4 mg). Det sista i ett av studierna om effekt skilde sig inte från placebo. Behandling börjar vanligtvis med en dos på 1,5 mg 2 gånger om dagen, då kan den successivt ökas till 3 mg 2 gånger om dagen, 4,5 mg 2 gånger om dagen, 6 mg 2 gånger om dagen, med hänsyn till effekten. Intervallet mellan ökning av doserna ska vara minst 2-4 veckor. Biverkningar (inklusive viktminskning) observeras hos ungefär hälften av patienterna som tar höga doser av läkemedlet, och i 25% av fallen är det nödvändigt att avbryta det.

Memantin - amantadin derivat, låg affinitet icke-kompetitiva NMDA-receptorantagonist och modulator av glutamaterg transmission. I dubbelblinda, placebokontrollerade studier visat att patienter med Alzheimers sjukdom med måttlig till svår demens hos patienter som fick memantin noteras bromsa utvecklingen av kognitiv defekt, höja motivationen, motorik, hushåll oberoende av patienterna och minska belastningen på vårdare för dem. Den initiala dosen av memantin - 5 mg / dag, i termer av dess vecka ökade till 10 mg / dag i 2-3 veckor med liten effekt - upp till 20 mg / dag. I efterföljande dos kan vid behov ökas till 30 mg / dag.

Experimentella farmakologiska metoder för behandling av Alzheimers sjukdom

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Kolinesterashämmare

Physostigmin är en reversibel kolinesterashämmare av kort verkan, vilket kräver frekvent administrering. Dess användning är begränsad till frekventa perifera kolinerga effekter, såsom illamående och kräkningar. En långverkande form av fysostigmin för oral administrering har utvecklats, vars effektivitet har visats i kliniska prövningar av fas III, men på grund av de frekventa biverkningarna som den inte används för närvarande.

Eptastigmin - långtidsverkande form av fysostigmin (geptilfizostigmin), som hade vissa positiva effekter i Alzheimers sjukdom, även om kurvan "dos-respons" var en inverterad U-form. På grund av de frekventa biverkningar från mag-tarmkanalen, liksom rapporterade fall av agranulocytos läkemedel rekommenderas inte för användning vid Alzheimers sjukdom.

Metrionat är en irreversibel inhibitor av acetylkolinesteras, liknande i kemisk struktur för giftgas. Metrionat blockerar acetylkolinesteras i mycket större utsträckning än butylkolinesteras. För närvarande används den för att behandla schistosomiasis. In vivo omvandlas läkemedlet till diklorvos - en långverkande hämmare av organiskt kolinesteras. Studier i laboratoriedjur och tidiga kliniska prövningar har givit lovande resultat, men på grund av toxicitet är läkemedlet för närvarande inte godkänt för användning i Alzheimers sjukdom.

[42], [43]

Muskarinreceptoragonister

Hittills har fem typer av muskarinreceptorer (M1-M5) identifierats, involverade i kontrollen av kognitiva och posturala funktioner. Dessa receptorer är konjugerade med G-protein och finns i hjärnan och autonomt nervsystem. M1-receptorer är vanligast i de delar av hjärnan som är ansvariga för minne och lärande, och påverkas inte av utvecklingen av Alzheimers sjukdom. M4-receptorer är av särskilt intresse, eftersom deras densitet i hjärnbarken i Alzheimers sjukdom ökar. Med systemisk administrering kan muskarinreceptoragonister inte efterlikna normal pulsstimulering av receptorerna, vilket förmodligen är orsaken till minskningen i deras känslighet (desensibilisering). Enligt vissa källor kan tonisk stimulering av receptorer vara viktiga i processerna med uppmärksamhet och vakenhet. Kliniska studier av muskarinreceptoragonister har visat att de kan ha en positiv effekt. Det är möjligt att dessa läkemedel kan vara mer användbara vid ett sent stadium av sjukdomen, när antalet presynaptiska kolinerga neuroner minskas signifikant eller i kombination med kolinesterashämmare.

Milameline. Nonspecifika partiella agonistmuskarinreceptorer, förbättrad kognitiv funktion på laboratoriemodellen. Läkemedlet tolereras väl av både frisk och sjuk Alzheimers sjukdom. Milameline Fastän den dos som krävs för stimulering av centrala kolinerga system, lägre doser för att tillhandahålla aktivering av perifera kolinerga systemet, när man använder de eventuella biverkningar läkemedels såsom illamående, kräkningar, magkramper smärtsam. En multicenterstudie av milamelin i Alzheimers sjukdom pågår för närvarande.

Xanomelin. En partiell agonist av Ml- och M4-receptorerna. Studier visade en generellt tillfredsställande tolerans för läkemedlet, men i ett antal fall, på grund av biverkningar från mag-tarmkanalen och artärhypotensionen, måste läkemedlet avbrytas. I fas III-studien visades en viss positiv effekt av xanomelin på "icke-kognitiva" symptom. Formen för transdermal administrering av preparatet studerades också.

Nikotin

Nikotinska kolinerga receptorer spelar också en viktig roll i kognitiva funktioner. Koppling till presynaptiska receptorer, nikotin underlättar frisättningen av acetylkolin och andra neurotransmittorer som är inblandade i lärande och minnesprocesser. Baserat på detta kan det antas att nikotinreceptoragonister kan vara effektiva i Alzheimers sjukdom.

Med hjälp av patomorfologiska studier och funktionell neuroimaging hos patienter med Alzheimers sjukdom minskade antalet nikotinreceptorer. Med utnämningen av patienter med Alzheimers sjukdom av nikotin minskar de antalet påfrestande fel. Vid behandling av nikotin noterades dess biverkning på affectiv status. Nikotin kan administreras transdermalt eller intravenöst. Det kan antas att när sjukdomen fortskrider kommer nikotinens effektivitet att minska - parallellt med en minskning av antal och känslighet hos nikotinreceptorer.

Mekanismer av neuronal död. Utsikterna för behandling av Alzheimers sjukdom är förenade med utvecklingen av läkemedel som kan påverka mekanismerna för skador och död hos neuroner.

Andra medel som påverkar glu-

Som redan nämnts kan förbättringen av glutamatergisk överföring främja utvecklingen av apoptos och celldöd. På grund av detta, med Alzheimers sjukdom kan aniracetam och ampakiner vara användbara.

Aniracetam är ett pyrrolidinderivat som påverkar metabotropa och AMPA-känsliga glutamatreceptorer. Positiv modulering av dessa receptorer kan underlätta kolinerg överföring. I laboratoriedjur och personer med experimentellt inducerad kognitiv försämring förbättrade aniracetam testens prestanda. Aniracetams förmåga att positivt påverka kognitiv funktion visas också i vissa kliniska studier, men dessa resultat har inte bekräftats av andra författare. När du tog drogen, var förvirring, trötthet, ångest, ångest, sömnlöshet och några andra biverkningar noterade, men de krävde inte att läkemedlet skulle avbrytas. Läkemedlet hade ingen signifikant effekt på leverfunktionen.

Ampakiner. Identifierad i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom kan en minskning av antalet AMGA-receptorer av glugamat leda till en kränkning av kalciumhomeostas och skador på neuroner. Ampakiner kan öka AMPA-receptorns aktivitet och underlätta inlärnings- och minnesprocesser genom att förbättra långsiktig potentiering. Placebo-kontrollerade kliniska prövningar av fas II-amakakiner, genomförda med deltagande av friska vuxna män, avslöjade läkemedlets förmåga att förbättra omedelbar reproduktion. För närvarande fortsätter säkerheten och effekten av ampakin CX-516 att studeras.

Medel som reducerar oxidativ stress

Fritt radikaloxidation kan orsaka skador på neuroner i BA och andra neurodegenerativa sjukdomar. Dessutom kan fria radikaler förmedla den toxiska effekten av beta-amyloid i Alzheimers sjukdom (Pike, Cotman, 1996). Följaktligen kan antioxidantläkemedel vara effektiva i astma.

E-vitamin och selegilin. E-vitamin och selegilin har en antioxidant effekt. I en tvåårig, dubbelblind, visade placebokontrollerad studie som patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom (enligt den kliniska demens Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), vitamin E (2000 IE / dag) och Selegelin (10 mg / dag) individuellt och i kombination skjuta vissa händelser, förekomsten av som tjänade som ett riktmärke för att utvärdera effektiviteten av död, boende i en institution för vård, förlust av funktion i samband med självhushåll. Detta betyder inte öka effekten observerades med en kombination selegelina och vitamin E. Inget av droger eller deras kombination förbättrade inte de kognitiva funktionerna jämfört baslinjen eller index hos patienter som behandlats med placebo.

Idebenon. Idebenon i kemisk struktur ligger nära ubiquinon - en mellanprodukt av oxidativ fosforylering. I en dubbelblind placebokontrollerad studie av idebenon vid doser upp till 360 mg / dag har en positiv effekt hos patienter med Alzheimers sjukdom. Hos patienter som behandlats med idebenon, efter 6 och 12 månaders behandling, präglad av en mer gynnsam bedömning av omfattningen av ADAS (inbegripet kognitiva delskala ADAS-Cog), och en högre poäng på Clinical Global Impression än hos patienter som fick placebo. För närvarande pågår kliniska prövningar av idibenon III-fas i USA.

Extrakt av växten Ginkgo biloba, eventuellt med antioxidant och antikolinesterasverkan, testades allmänt i Alzheimers sjukdom. Ett antal studier har visat att de kan ha en måttlig positiv effekt på vissa kognitiva funktioner, men har relativt liten effekt på det allmänna tillståndet. Mer forskning behövs om effekten av dessa läkemedel. Kalciumkanalblockerare. Eftersom överträdelsen av kalciumhomeostas kan vara en av mekanismerna för skador och död hos neuroner har kliniska prövningar av kalciumkanalblockerare (kalciumantagonister) utförts i Alzheimers sjukdom.

Nimodipin. Enligt vissa rapporter kan nimodipin förbättra inlärnings- och minnesprocesserna hos människor och laboratoriedjur, även om dessa resultat inte har bekräftats av andra författare. Det är möjligt att det finns selektiv känslighet hos neuroner i en viss dos nimodipin, beroende på den optimala nivån av kalcium i cellerna. Sålunda, (180 mg / d) effekten av läkemedlet inte är i en studie på patienter med Alzheimers minnesindex (men inte andra kognitiva funktioner) förbättrades vid mottagande nimodipin i en relativt låg dos (90 mg / dag), medan en högre dos skilde sig från placebo-effekten.

Nervtillväxtfaktor

Nervillväxtfaktor (NGF) är ett ämne som är nödvändigt för överlevnad, regenerering och funktion av kolinerga neuroner. NGF transporteras av neuroner i en retrograd riktning och binder till receptorer i den främre basala regionen i hjärnan, i hippocampus och i hjärnbarken. Detta leder till en ökning i syntesen av acetylkolin genom att öka produktionen av acetylkolintransferas, ett enzym som ger syntesen av denna neurotransmittor. Neuroprotektiva egenskaper hos NGF avslöts i primater i ett experiment med neuronskada. I en klinisk studie i 3 patienter som NGF injiceras intraventrikulärt, markant ökning av cerebralt blodflöde, förbättrad verbalt minne, öka densiteten av nikotinreceptorer. Tydligen reglerar NGF tillståndet för nikotinreceptorer och kan förbättra glukosmetabolismen i hjärnan. Men eftersom det inte går att penetrera blod-hjärnbarriären är dess kliniska tillämpning begränsad. Användningen av substanser som kan tränga in i blod-hjärnbarriären och förstärka verkan av endogen NGF kan vara effektiv i Alzheimers och andra neurodegenerativa sjukdomar.

östrogener

Östrogener kan förhindra avsättning av amyloid i hjärnan och att främja överlevnad och tillväxt av kolinerga neuron. I en liten placebokontrollerad studie har visat att om man tar 17-P-östradiol under 5 veckor leder till förbättring av uppmärksamhet och verbalt minne. Epidemiologiska data bekräftar indirekt att östrogener kan fördröja uppkomsten av Alzheimers sjukdom. När prospektiv studie av en stor grupp av kvinnor, 12,5% av som tog östrogenbehandling efter klimakteriet, kan det noteras att kvinnor som tar östrogen, Alzheimers sjukdom utvecklas senare i livet än kvinnor som inte tar hormoner. Den relativa risken att utveckla Alzheimers sjukdom hos kvinnor som inte tar östrogen efter klimakteriet, var tre gånger högre än hos kvinnor som tar östrogenbehandling - även efter kontroll för etnicitet, utbildning och genotyp aloe. Ytterligare bekräftelse på den positiva östrogen effekt erhölls i utredningen av pensionerade kvinnor - noterade att kvinnor som tar östrogen, risken för att utveckla Alzheimers sjukdom var lägre än nöjen, som inte fick hormonbehandling. Det positiva resultatet berodde på varaktigheten av administreringen och dosen av östrogen. Kvinnor som lider av Alzheimers sjukdom, hos patienter som får östrogener markant minskning i svårighetsgraden av långsam-våg-aktivitet i EEG, ökat cerebralt blodflöde i området för den motoriska cortex och basala delar av frontala cortex av SPECT-data. Hos kvinnor med Alzheimers sjukdom vid 3 och 6 veckor efter det att du börjar ta östrogen var en ökning med MMSE uppskattning (Mini Mental Test - En kort mental status skala). Men i två nya placebokontrollerade, dubbelblinda studier misslyckats med att bekräfta förmågan av östrogen för att bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

[44], [45], [46], [47]

Kombinerad behandling

Eftersom patogenesen av Alzheimers sjukdom verkar vara multifaktoriell i naturen, verkar det logiskt att använda en kombination av flera läkemedel för behandling. Det är möjligt att i framtiden vid behandling av Alzheimers sjukdom använda ett kombinerat (multimodalt) tillvägagångssätt som liknar det som för närvarande används vid behandling av hypertoni, hjärtsjukdom, cancer, aids. En retrospektiv analys av resultaten av en 30-veckors försök med tacrin visade att en större förbättring av funktionell och kognitiv prestation noterades hos de kvinnor som samtidigt tog östrogener. Det finns tecken på en positiv effekt av kombinationen av kolinesterashämmare och glutamatergisk memantin. Enbart en prospektiv studie av kombinationer av kolinesterashämmare med östrogener, memantin eller andra läkemedel kommer dock att fastställa deras effektivitet och rekommenderas som standardbehandling. Kombinationen av två eller flera droger leder inte alltid till en ökad effekt. Till exempel, när de testas vitamin E och selegilin har visats att var och en av formuleringarna var överlägset placebo på ett antal av utvärderade "ickekognitiva" indikatorer, men när de kombineras dessa läkemedel ytterligare förstärkning effekt observerades inte. Kombinationsbehandling av Alzheimers sjukdom innebär inte bara en kombination av flera läkemedel, men också en kombination läkemedelsbehandling med exponering för psykosociala faktorer för att korrigera de kognitiva och beteendestörningar som förekommer i Alzheimers sjukdom.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]