Splenomegali är nästan alltid sekundär till andra sjukdomar, av vilka det finns många, liksom möjliga sätt att klassificera dem. Myeloproliferativa och lymfoproliferativa sjukdomar, lagringssjukdomar (t.ex. Gauchers sjukdom) och bindvävssjukdomar är de vanligaste orsakerna till splenomegali i tempererade klimat, medan infektionssjukdomar (t.ex. malaria, kala-azar) dominerar i tropikerna.