Hemofagocytisk lymfohistiocytos

Hemofagocytisk lymfohistiocytos är en grupp sjukdomar som utvecklas från vanliga makrofager som kännetecknas av en snabb, dödlig kurs. De viktigaste kliniska symptomen på vilka är feber, massiv splenomegali, bi- eller pancytopeni, gipofibrinogenemia, hypertriglyceridemi, CNS symtom. Tillhandahålls lymfohistiocytos två grupper - primära (familjära och sporadiska) från autosomal recessiv arvs och sekundär, associerade med en rad olika infektioner, immunbrister, autoimmuna sjukdomar och andra .. International Society för studien av histiocytiska sjukdom (Histiocyte Society) inkluderar primära hemofagocyterande lymfohistiocytos till en grupp av makrofagcellinje histiocytosis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologi

Primär (familjär och sporadisk) hemofagocytisk lymfogystyocytos förekommer i olika etniska grupper och är utspridda över hela världen. Incidensen av primär hemofagocytisk lymfogystyocytos enligt J.Henter är ungefär 1,2 per 1 000 000 barn under 15 år eller 1 per 50 000 nyfödda. Dessa indikatorer är jämförbara med prevalensen hos nyfödda av fenylketonuri eller galaktosemi.

Förhållandet mellan sjuka pojkar och flickor som lider av primär hemofagocytisk lymfogystyocytos är ungefär lika. I 56-80% av barnen utvecklas sjukdomen under det första levnadsåret och i vissa av dem diagnostiseras vid födseln förekommer ungefär 20% av barnen de första kliniska tecknen på sjukdomen efter 3 års livstid. Det finns data om debut av sjukdomen vid senare ålder: 6, 8, 12, 25 år. Det är viktigt att notera att åldern hos de drabbade syskonen är mycket ofta densamma. Ungefär hälften av fallen har en positiv familjehistoria - syskon syskon eller ett närstående äktenskap.

[8], [9], [10], [11]

Orsaker gemofagocitarnogo lymfogychiocytos

För första gången beskrivs symptomkomplexet av lypho-histiocytos 1952 av JWFarquhar och AEClaireaux. Författarna rapporterade en snabbt progressiv, dödlig sjukdom hos två nyfödda syskon. Den kliniska bilden av både patienter, i frånvaro av infektion, som domineras av feber, kräkningar, diarré, irritabilitet och svår splenomegali var förändringar laboratorie presenterades normochromic anemi, granulocytopeni och trombocytopeni. I båda fallen slutade sjukdomen dödlig. Obduktion har avslöjat avse histiocytiskt proliferation i lymfkörtlar, lever och njure (benmärg undersöktes inte) med aktiv fagocytos övervägande erytrocyter och lymfocyter och granulocyter. Senare diagnostiserades en liknande sjukdom i det fjärde barnet i denna familj. Författarna tillskrivs syndromet i en grupp av histiocytosis kallas "familj hemophagocytic reticulosis, med betoning på dess skillnad från sjukdomen Letterer-Siwe i flera avseenden: i familjer, brist på bendefekter och närvaron hemophagocytosis i de drabbade vävnaderna. Nästa steg i studien av kliniska diagnostiska manifestationer lymfohistiocytos barn var översyn G. Janka, som publicerades i 1983 (123 fall av sjukdomen) och skapandet 1996 av det internationella registret av hemofagocyterande lymfohistiocytos barn där ursprungligen 122 barn ingick. Detaljerad studie av sjukdomen hos en stor grupp patienter fick formulera diagnostiska kriterier och föreslå ett protokoll för behandling av detta syndrom. Hittills har den genetiska karaktären av hemofagocytisk lymfogenocytos delvis avkodats, men vissa aspekter av patogenes har inte studerats tillräckligt idag.

[12], [13], [14], [15]

Patogenes

Den ärftliga natur primära hemofagocyterande lymfohistiocytos redan postulerade i tidiga studier. Högfrekventa inavel i familjer med hemofagocyterande lymfohistiocytos, flera fall av vatten generation på en hälsosam föräldrar påbjuder axel och autosomalt recessiv läge arv, men bara med utvecklingen av moderna metoder för genetisk analys delvis avkoda genesis familj hemofagocyterande lymfohistiocytos (SGLG).

De första försöken att lokalisera den genetiska defekten gjordes i början av 90-talet baserat på kopplingsanalys av polymorfa markörer associerade med gener involverade i regleringen av aktivering av T-lymfocyter och makrofager. Data för detta arbete tillåtas att utesluta från listan av kandidater sådana gener som STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. 1999 som ett resultat av analysen av hundratals polymorfa markörer i kopplingen mer än tjugo familjer med familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos har identifierat två betydande locus: 9q21.3-22 och 10qHl-22. 9q21.3-22 locus har kartlagts i analysen av de fyra pakistanska familjer, men i studien av patienter med andra etniciteter, har inblandningen av denna locus inte registrerats, vilket tyder på en möjlig "grundareffekt"; kandidatgener som finns i detta område har inte identifierats hittills.

Patogenes av lymfostyocytos

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Symtom gemofagocitarnogo lymfogychiocytos

En inledande symptom lymfohistiocytos många och icke-specifik: feber åtföljd av symptom på gastrointestinal sjukdom eller en virusinfektion, progressiv hepatosplenomegali, lymfadenopati, ospecifik hudutslag, gulsot, ödem, CNS-symptom, sällsynta hemorragisk syndrom.

Sålunda är symtom som: långvarig hektisk feber med spontan regression hos vissa patienter, eldfast mot antibakteriell terapi; expanderar snabbt mjälten, ofta i kombination med ökad leverstorlek. Alla andra manifestationer detekteras betydligt mindre ofta, i genomsnitt hos en tredjedel av patienterna. Bland dem: ett övergående makulopapulärt utslag, en utbredd lymfoacinopati med måttlig svårighetsgrad, i frånvaro av konglomerat och vidhäftning av lymfkörtlar mellan sig och omgivande vävnader; neurologiska symtom i form av ökad excitabilitet, kräkningar, anfall, tecken på intrakraniell hypertoni och fördröjd psykomotorisk utveckling.

Symptom på lymfostyocytos

[22], [23], [24]

Diagnostik gemofagocitarnogo lymfogychiocytos

Från laboratorie lymfohistiocytos egenskaper är viktigast: förändringar i mönster av perifert blod, vissa biokemiska parametrar och måttlig pleocytos CSF lymfatisk-monocytisk natur. De vanligaste är anemi och trombocytopeni. Anemi är vanligtvis normocytisk, med otillräcklig retikulocytos på grund av intramedullär förstöring av röda blodkroppar och inhiberande verkan av TNF. Trombocytopeni är ett diagnostiskt viktigare element som gör det möjligt att uppskatta graden av aktivitet hos syndromet och aktiviteten av behandlingen. Antalet leukocyter kan vara olika, men ofta detekterade leukopeni med neutrofila nivåer under 1 tusen per ml., Vid leukocyt formeln ofta hittas med atypiska lymfocyter giperbazofilnoy cytoplasma.

Cytopeni av perifert blod är vanligtvis inte associerat med hypocellularitet eller benmärgsdysplasi. Tvärtom är benmärgen rik på celler, med undantag för sena stadier av sjukdomen. Enligt G.Janka har 2/3 av 65 patienter inga förändringar i benmärgen eller det finns specifika förändringar utan störning av mognad och hypo-cellulens. Fenomenet hemofagocytos finns inte hos alla patienter, och ofta kan bara upprepade studier av benmärgen och andra drabbade organ upptäcka hemofagocytiska celler.

Diagnos av lymfostyocytos

[25], [26]

Behandling gemofagocitarnogo lymfogychiocytos

I de allra flesta fall är sjukdomen dödlig. I en av de första recensionerna på hemofagocytisk lymfogycytos rapporterades att den genomsnittliga livslängden från det ögonblick som de första tecknen på sjukdomen uppträder är ungefär 6-8 veckor. Innan introduktionen av moderna protokoll för kemo- och immunosuppressiv terapi och TCM / TSCA var den genomsnittliga livslängden 2-3 månader.

Enligt G. Janka, som presenterades i en litteraturöversikt 1983, dog 40 av 101 patienter under den första månaden av sjukdomen, ytterligare 20 i den andra månaden av sjukdomen, bodde endast 12% av patienterna mer än sex månader, bara 3 barn överlevde.

Den första verkliga terapeutiska framgången med hemofagocytisk lymfogystyocytos var användningen av epipodofyllotoxin VP16-213 (VP-16) hos 2 barn, vilket möjliggjorde fullständig remission (1980). Men i framtiden utvecklade båda barnen ett återfall med CNS-skada, vilket slutade i ett dödligt utfall efter 6 månader och 2 år efter diagnosen. Utgående från det faktum att VP-16 inte tränger in i hemato-zvecephalic barriären. A. Fischeretal. 1985, kombinerad behandling av fyra barn VP-16, steroider i kombination med intratekal administrering av metotrexat eller kranial bestrålning. Alla fyra barnen vid tidpunkten för offentliggörandet var i eftergift med en katastrof på 13-27 månader.

Behandling av lymfostyocytos