Orsaker och patogenes av galaktosemi

Galaktosemi typ I

Autosomal recessiv sjukdom associerad med mutationer i galaktos-1-fosfat-uridyltransferasgenen (GALT). GALT- genen är mappad till 9p13. Hittills har mer än 180 olika mutationer, mest representerade av missensmutationer, beskrivits. De vanligaste mutationerna är Q188R och K285N-mutationer, tillsammans utgör de över 70% av alla mutanta alleler i europeiska populationer och orsakar utvecklingen av den klassiska formen av galaktosemi. GALT- genen beskriver också ett stort antal både intraintron- och intraexonukleotidsubstitutioner, vars närvaro ensamma eller i olika kombinationer med mutanta alleler kan påverka enzymets återstående aktivitet. En av de mest studerade intrageniska ersättningarna är N314D- mutationen , den så kallade Duarte-varianten. Förekomsten av endast N314D, även i homozygot tillstånd, leder vanligtvis inte till utvecklingen av sjukdomen, men ändrar nivån av enzymaktivitet. Kombinationer av N314D / normal allel och N314D / Q188R står för 75 respektive 25% av enzymets normala aktivitet. Förekomsten av N314D- allelen hos friska individer i olika populationer är enligt litteraturen 6-8%.

Galaktosemi, typ II

Sjukdomen är ärvt av autosomal recessiv typ. Mutationer i GK1- genen , mappad till 17q24, beskrivs hos de flesta patienter, inklusive P28T- mutationen som finns i zigenare.

Galaktosemi, typ III

Sjukdomen är ärvt av autosomal recessiv typ. Genen av UDF-galaktos-4-epimeras (GALE) kartläggs på kromosom 1p36. Flera mutationer har beskrivits, inkluderande V94M- mutationen associerad med svår sjukdom.

Patogenes av galaktosemi

Galaktosemi typ I

Galaktos-1-fosfat uridiltransferaza tillsammans med andra enzymer involverade i metabolismen av galaktos - galaktokinas och galaktoepimerazoy - utför omvandling av galaktos, medlem av laktos till glukos. Konsekvensen av brist på galaktos-1-fosfat-uridyltransferas är ackumulationen av galaktos och galaktos-1-fosfat. Dessa ämnen är giftiga för metabolismen av många vävnader - hjärnan, lever, njurar, tarmar. Ett av manifestationerna av toxicitetssyndromet är inhiberingen av baktericid aktivitet av leukocyter, vilket bidrar till utvecklingen av sepsis. Hyperkloridacidos kan orsakas av både förgiftning åtföljd av renal tubulär dysfunktion, och det uppstår igen på grund av kronisk gastrointestinala störningar.

Galaktitol och galaktonat ackumuleras i vävnader tillsammans med galaktos-1-fosfat. Utvecklingen av grå starr i brist på galaktos-1-fosfat-uridil-transferas beror på ackumulering av galaktolol. Otillräcklig effektivitet bezgalaktoznoy galaktosemi diet i typ I patienter samointoksikatsii förklarade mekanism omfattar en permanent biosyntes galaktos (glukos) till följd av bildningen av galaktos-1-fosfat från uridindifosfogalaktozy. Att minska koncentrationen av uridin-difosfalaktos stör störningen av galaktosider; Det här är kanske orsaken till neurologiska störningar.

Galaktosemi, typ II

När enzymet är bristfälligt störs fosforyleringsstadiet av galaktos. Katarakt uppstår som ett resultat av ackumulationen av galaktatitol i linsen, vilket stör strukturen hos dess fibrer och leder till denaturering av proteinet.

Galaktosemi, typ III

UDP-galaktos-4-epimeras, tillsammans med andra enzymer - galaktokinas och galaktos-1-fosfaturidiltransferazoy - utför omvandling av galaktos, medlem av laktos till glukos. Detta enzym bifunktsionalen och är också involverad i den inre omvandlingen av UDP-N-acetylgalaktosamin, och UDP-N-acetylglukosamin - viktiga komponenter i polysackarider och galaktolipider. Otillräckligheten av enzymet leder till ackumulering av UDP-galaktos och galaktos-1-fosfat. Patogenesen för systemiskt misslyckande av UDP-galaktos-4-epimeras liknar den för galaktosemi, typ I, men fenomenet toxicitet är mindre uttalat.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]