Vaccination mot humant papillomvirus (HPV)

Av de mer än 120 typerna av humant papillomvirus infekterar mer än 30 typer könsorganen. Infektion av kvinnor med HPV är den viktigaste faktorn i utvecklingen av livmoderhalscancer, HPV upptäcktes i 99,7 % av biopsierna för både skivepitelcancer och adenokarcinom. Vaccination mot humant papillomvirus (HPV) har minskat incidensen av livmoderhalscancer avsevärt.

Utvecklingen av livmoderhalscancer som ett resultat av HPV-infektion sker genom en serie histologiska förstadier - mukosal intraepitelial neoplasi grad 2 och 3 (CIN 2/3) och adenocarcinom in situ (AIS). HPV kan orsaka intraepitelial neoplasi i vulva (VIN 2/3) och vagina (VaIN 2/3) och 35–50 % av alla cancerfall på denna plats. HPV orsakar också cancer i penis, anus och munhåla.

HPV-infektion uppstår i samband med sexuell aktivitet, dess intensitet ökar med antalet sexpartners. I Danmark upptäcktes HPV-infektion hos 60 % av de undersökta i åldern 15–17 år, och HPV-infektionen minskar med åldern. De flesta fallen av infektion är subkliniska, men ganska ofta leder förändringar i de infekterade slemhinnorna till utveckling av papillom eller cancer.

Alla HPV-typer är indelade i två grupper: hög och låg onkogen risk. Högriskgruppen inkluderar virustyperna 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. I Europa är de vanligaste typerna av onkogena virus typerna 16 och 18, vilka upptäcktes i 85 % av fallen av livmoderhalscancer. Mindre vanliga är onkogena typerna 31, 33, 45, 52.

Den lågriskgruppen för onkogena infektioner inkluderar HPV-typerna 6 och 11, som står för 90 % av fallen av genital kondylomatos (cirka 30 miljoner nya fall av kondylomatos registreras årligen över hela världen); de kan endast orsaka låggradig intraepitelial neoplasi i livmoderhalsen (CIN 1). Samma HPV-typer orsakar återkommande respiratorisk papillomatos (RRP) hos barn och vuxna, samt en betydande andel hudvårtor.

Livmoderhalscancer är den näst vanligaste maligna tumören i reproduktionsorganen hos kvinnor, näst efter bröstcancer. Omkring 470 000 nya fall av livmoderhalscancer diagnostiseras världen över varje år, vilket motsvarar 14,2 % av alla maligna tumörer hos kvinnor.

Livmoderhalscancer är ett betydande problem för den ryska sjukvården; år 2004 registrerades det hos 12 700 kvinnor – cirka 5 % av alla maligna tumörer och 31 % av maligna neoplasmer i de kvinnliga könsorganen (12 per 100 000 kvinnor) – femte plats i strukturen för onkologiska sjukdomar.

Immunitet och effekt av vaccinet mot humant papillomvirus

Eftersom utvecklingen av livmoderhalscancer kan ta 15–20 år från infektionstillfället, bedöms vaccinernas effektivitet utifrån immunsvaret och minskningen av frekvensen av precancerösa förändringar i slemhinnan (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Båda vaccinerna inducerar bildandet av neutraliserande antikroppar i titrar som är mycket högre än de som beror på naturlig infektion. HPV-vaccinet Gardasil leder till bildandet av specifika antikroppar mot fyra HPV-typer i en skyddande titer hos mer än 99 % av de vaccinerade personerna (med negativ serologi och DNA från vaccinvirus vid vaccinationstillfället) under en period av minst 5 år. De geometriska medelvärdena för titrar (i cLIA) hos ungdomar av båda könen var 2 gånger högre än hos kvinnor i åldern 15–26 år.

Cervarix-vaccinet resulterar i bildandet av specifika antikroppar mot HPV-typ 16 och 18 i en skyddande titer hos alla seronegativt vaccinerade kvinnor i åldern 15-25 år, den maximala titern detekterades under den 7:e månaden, antikroppar i en skyddande titer kvarstår i minst 6,4 år (76 månader) efter vaccination. Hos ungdomar i åldern 10-14 år var antikroppstitrarna efter vaccination dubbelt så höga.

Hos individer som inte är infekterade med vaccinstammar är båda vaccinerna 96–100 % effektiva för att förebygga infektion med vaccinets HPV-typer och deras persistens, och 100 % effektiva mot slemhinneförändringar som orsakas av dem. I de vaccinerade grupperna registrerades praktiskt taget inga fall av precancerösa förändringar i livmoderhalsen eller genitala kondylomatoser. Detta betonar återigen vikten av att påbörja vaccination före sexuell erfarenhet.

Och i en effektstudie i stora (över 18 000) grupper av kvinnor med i genomsnitt två sexpartners, visade Gardasil effekt (hos tidigare oinfekterade kvinnor) mot CIN1 på 100 % för HPV 16 och 95 % för HPV 18, och mot CIN 2/3 - 95 % för båda serotyperna. För Cervarix-vaccinet var dessa siffror 94 och 100 % för CIN1 och 100 % för CIN 2/3. I gruppen kvinnor som var seropositiva (men DNA-negativa) för HPV 16 och 18 och som fick placebo observerades utveckling av både kondylom och precancerösa förändringar i livmoderhalsslemhinnan (tecken på återinfektion), medan bland de vaccinerade (både Gardasil och Cervarix) inga fall av CIN 2 upptäcktes. Detta indikerar att det naturliga immunsvaret inte alltid är tillräckligt för att förhindra patologiska förändringar och att vaccination kan förstärka det till en skyddande nivå.

Vaccinernas effektivitet ökar också genom korspåverkan på icke-vaccinerad HPV. Gardasil är effektivt (upp till 75 %) mot CIN 2/3 och AIS-förändringar orsakade av onkogen HPV typ 31 och måttligt (30–40 %) mot HPV-typerna 33, 39, 58, 59.

Användningen av AS04-adjuvanset i Cervarix-vaccinet ökade antikroppstitern minst tvåfaldigt under hela studien och säkerställde hög effekt även mot patologi orsakad av icke-vaccinvirus. Vaccinet säkerställde en minskning med 42 % av frekvensen av ihållande infektion (över 6 månader) med HPV 31 hos tidigare oinfekterade individer, med 83 % med HPV 45 och med 41 % med HPV 31/33/45/52/58. Korsskyddet i hela gruppen av vaccinerade individer (vars HPV-status inte fastställdes före vaccination) mot infektion med HPV 31 var 54 % och mot HPV 45 - 86 %.

De höga effektsiffrorna som rapporterats i litteraturen gäller individer som inte hade HPV-infektion av vaccintyp vid vaccinationstillfället och som har fått 3 doser av vaccinet. Vid praktisk användning av vaccinet i en grupp kvinnor med okänd HPV-status, av vilka några kan ha varit infekterade med HPV eller haft slemhinneförändringar vid vaccinationsstart, beror effekten på den vaccinerades ålder, deras sexuella erfarenhet, samt antalet administrerade vaccindoser och tiden som gått sedan vaccinationen. Med hänsyn till kvinnor i åldern 16-26 som fick minst 1 dos av vaccinet och kom minst en gång för undersökning (ITT - intent-to-treat), var effektsiffran för CIN 2/3 och AIS orsakade av HPV 16 och 18 44 % för båda vaccinerna och 17 % för förändringar orsakade av någon typ av virus.

Ett sådant måttligt resultat av vaccination av kvinnor i reproduktiv ålder förklaras av förekomsten av HPV-infektion före vaccination, liksom den korta observationsperioden (endast 15 månader efter den första dosen), vilket återigen betonar behovet av att vaccinera ungdomar som inte har någon sexuell erfarenhet.

Vaccin mot humant papillomvirus

Sambandet mellan livmoderhalscancer och HPV-infektion har placerat den bland sjukdomar som kontrolleras med immunprofylaxmetoder. De mest immunogena virusproteinerna (fusionsproteinerna L1 och L2) som erhålls genom genteknik används för att skapa vacciner; de omvandlas genom självorganisering till virusliknande partiklar (VLP) som inte innehåller DNA, dvs. inte framkallar infektion. Vacciner är inte terapeutiska och påverkar inte den aktuella infektionen.

I Ryssland finns två HPV-vacciner registrerade, vilka skiljer sig åt i sin typiska sammansättning och adjuvans. Båda vaccinerna förhindrar utvecklingen av förändringar i samband med effekterna av HPV-typ 16 och 18 – för den europeiska befolkningen är detta förebyggande av mer än 80 % av fallen av livmoderhalscancer; till detta bör läggas fall av cancer orsakade av andra – korsreagerande onkogena serotyper. Gardasil-vaccinet förhindrar minst 90 % av fallen av kondylomatos.

Papillomvirusvacciner

Vaccin	Förening	Dosering
Gardasil-kvadrivalent, Merck, Sharp and Dome, USA	1 dos (0,5 ml) innehåller protein L1 typ 6 och 18 (20 mcg vardera), 11 och 16 (40 mcg vardera), sorbent - amorft aluminiumhydroxifosfatsulfat	Det administreras till ungdomar i åldern 9-17 år och kvinnor i åldern 18-45 år intramuskulärt med 0,5 ml enligt schemat 0-2-6 månader, inklusive samtidigt med hepatit B-vaccinet.
Cervarix - bivalent, GlaxoSmith Kpain. Belgien	1 dos (0,5 ml) innehåller protein L1 typ 16 och 18 (20 mcg vardera), samt adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacyl14-monofosforyllipid A, 0,5 mg aluminium, 0,624 mg divätefosfatdihydrat)	Det administreras till flickor från 10 år och till kvinnor intramuskulärt med 0,5 ml enligt schemat 0-1-6 månader.

HPV-vacciner finns i injektionsflaskor och engångssprutor på 0,5 ml (1 dos), förvarade vid en temperatur på 2–8°C på en ljusskyddad plats; får ej frysas.

HPV-vacciner ingår i immunprofylaxkalendrarna i ledande ekonomiskt utvecklade länder. Eftersom den maximala effekten av vaccination uppnås före kontakt med infektionen är det obestridligt att vaccinera före sexuell aktivitet, särskilt eftersom det serologiska svaret hos ungdomar är högre än hos kvinnor. I Kanada, Österrike och Belgien administreras vaccinationer från 9-10 års ålder, i USA, Australien och 11 europeiska länder - från 11-12 års ålder. Dessutom rekommenderar 5 länder vaccination av kvinnor upp till 18-20 års ålder, och i 3 - upp till 25 år. Data om upprätthållandet av en ganska hög nivå av HPV-överföring vid 25-45 års ålder tyder på att det är berättigat att vaccinera kvinnor i denna ålder.

Med tanke på att manlig infektion spelar en roll i spridningen av HPV övervägs även förslaget att vaccinera manliga ungdomar, även om matematisk modellering visar en liten ökning av effektiviteten om hög vaccinationstäckning bland kvinnor uppnås.

Innan vaccination tas med i kalendern bör den utföras frivilligt via immunprofylaxcentra och ungdomsmedicincentra, samt regionalt, främst i regioner med hög andel livmoderhalscancer.

Kontraindikationer för vaccination mot humant papillomvirus

Överkänslighet mot komponenterna i HPV-vaccinet, överkänslighetsreaktioner mot en tidigare dos av vaccinet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Biverkningar av vaccinet mot humant papillomvirus

De vanligaste rapporterade biverkningarna är smärta vid injektionsstället och huvudvärk, kortvarig feber, illamående, kräkningar, muskelvärk och ledvärk. I vissa fall kan yrsel, utslag, klåda och inflammation i bäckenorganen utvecklas, vars frekvens inte överstiger 0,1 %. I de vaccinerade och kontrollgrupperna skiljde sig antalet befruktningar, spontana aborter, levande födslar, friska nyfödda och medfödda missbildningar inte. Antalet fall av autoimmuna sjukdomar, perifera neuropatier, inklusive Guillain-Barrés syndrom och demyeliniserande processer hos vaccinerade personer skilde sig inte från det för hela befolkningen.

Möjligheten att administrera HPV-vaccinet tillsammans med hepatit B-vaccinet har bevisats; det studeras i relation till Menactra, Boostrix och andra vacciner.