"Blodålder" kontra tarmcancer: Epigenetisk klocka förutsäger risken hos postmenopausala kvinnor

Forskarna visade att epigenetisk ålder – ålder beräknad från DNA-metylering i vita blodkroppar – är associerad med framtida risk för kolorektal cancer (CRC). Hos postmenopausala kvinnor förutspådde "äldre" blod och accelererat åldrande enligt den epigenetiska klockan en högre sannolikhet för att utveckla CRC efter åratal av observationer. Samtidigt utjämnade en hälsosam kost den ökade risken, och toleransen för tidigt avlägsnande av båda äggstockarna (premenopausal ooforektomi) mot bakgrund av accelererat epigenetiskt åldrande åtföljdes tvärtom av en märkbar riskökning. Författarna tror att prediagnostiska (innan cancer upptäcks) markörer för biologiskt åldrande kan hjälpa till att mer exakt välja kvinnor för screening.

Bakgrund till studien

Kolorektal cancer är vanligtvis en åldersassocierad tumör: cirka 90 % av nya fall inträffar efter 50 års ålder. Men "passår" är en dålig förklaring till varför jämnåriga utvecklar sjukdomen så olika: verklig, biologisk ålder återspeglar de ackumulerade influenserna från miljö och vanor (fetma, aktivitet, näring), som omprogrammerar epigenomet – främst DNA-metyleringsmönstret. Därav intresset för den epigenetiska klockan (DNAm-åldern): den överensstämmer med kronologisk ålder i många vävnader och fångar livsstilens inflytande på molekylära funktioner över tid.

Samtidigt beter sig DNAm-signaler i tumörvävnad paradoxalt: på grund av klonens "föryngring" (expansion av poolen av stam-/progenitorceller) visar klockan i själva tumören ofta den "yngsta" åldern, vilket gör dem till svaga prediktorer för risk. Det är mer logiskt att leta efter en prognostisk markör före diagnos och i blodet: leukocyter är en tillgänglig vävnad där den epigenetiska klockan kan registrera de systemiska mekanismerna för cancerframkallande processer genom immun- och metaboliska kretsar i blodet och kumulativa effekter av livsstil.

För att minska bruset från rasskillnader i epigenomåldring och urvalsheterogenitet fokuserade vi på vita postmenopausala kvinnor från den prospektiva WHI-kohorten och EPIC-Italiens valideringsurval, och mätte prediagnostisk DNAm-ålder med hjälp av tre etablerade klockor (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Denna design gör det möjligt för oss att bedöma om accelererat epigenetiskt åldrande förutsäger framtida CRC-risk och om detta samband varierar med modifierbara faktorer såsom kostkvalitet, aktivitet, antropometri och reproduktiva interventioner såsom premenopausal bilateral ooforektomi.

Motiveringen är praktisk: om ”blodålder” verkligen fångar sårbarheten för CRC och dess samband mildras av en hälsosam kost, kan en sådan markör byggas in i personliga screeningtrajektorier – vem som ska ringa för koloskopi tidigare och övervakas oftare. Samtidigt klargör jämförelse av blod med vävnadskit (TCGA, GEO) varför prediktion baserat på tumörvävnad visar sig vara ”yngre” och förutsäger risken sämre, medan prediagnostiskt blod är mer informativt för förebyggande.

Hur genomfördes det?

Arbetet baseras på data från WHI, en stor prospektiv kohort av postmenopausala kvinnor i USA. Databasen inkluderade 955 vita deltagare utan cancer vid studiestart; under i genomsnitt 17 års uppföljning utvecklade 29 av dem primär CRC. Epigenetisk ålder uppskattades med hjälp av tre erkända "klockor" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - i DNA från perifera blodleukocyter tagna långt före diagnos. Resultaten bekräftades i en oberoende EPIC-Italien-kohort (79 CRC-fall och 340 kontroller) och jämfördes med vävnadsdata från TCGA och GEO, där metylering analyserades i tumören och angränsande normal vävnad. Modellerna tog hänsyn till välkända riskfaktorer (BMI, omkrets, näring, alkohol, rökning, aktivitet) och leukocyternas sammansättning för "klockan".

Det viktigaste ligger i siffror

Författarna testade direkt: om den epigenetiska åldern är äldre än passåldern (acceleration), vad händer med risken för CRC under de följande åren?

• För varje ”+1 år” av epigenetisk ålder ökade risken för framtida CRC med ungefär +10 %. Vid analys per ”decennier” var effekten ännu mer dramatisk: +10 år av DNAm-ålder motsvarade en ~4-faldig riskökning.
• När accelererat/decelererat åldrande uttrycktes som kategorier (ACC - accelererat vs. DCC - decelererat), hade kvinnor med accelererat åldrande en kortare tid till cancer och en risk ungefär 5-10 gånger högre än kvinnor med decelererat åldrande.
• Modifierbara faktorer är inte bara "bakgrundsfaktorer": hos kvinnor med en hälsosam kost fanns ingen ökad risk bland "accelererat åldrande" jämfört med "långsamt åldrande". Tidig bilateral ooforektomi i kombination med accelererat åldrande var associerad med en signifikant högre risk för CRC.

Varför är detta viktigt?

CRC är en åldersassocierad tumör, men passåldern är en dålig förklaring till varför två jämnåriga har olika risker. Den epigenetiska "klockan" registrerar biologiska spår av miljö och vanor - från övervikt till aktivitet - och kan därför bli en biomarkör före screening, särskilt om den kombineras med ett livsstilsformulär. Det är också avgörande att vävnadsklockan i själva tumören paradoxalt nog ger en "yngre" ålder på grund av "föryngring" av cancerceller (expansion av stam-/progenitorpoolen), så det är prediagnostiskt blod som ser mer lämpligt ut för prognos.

Detaljer värda en närmare titt

I avsnittet om sambandet mellan ”klockan” och vanemässiga riskfaktorer fann författarna de förväntade trenderna: ju högre BMI och midje-höft-kvot, desto ”äldre” klockan, och fysisk aktivitet var associerad med mindre acceleration (ungefär minus ”ett år” enligt AgeAccelDiff). Vissa beteendesignaler var tvetydiga och berodde på om vi tittade på hela urvalet eller bara på kvinnor som senare utvecklade CRC (t.ex. för alkohol och rökning). Detta betonar att ”klockan” är det kumulativa avtrycket av många influenser, och inte linjen för en enda vana.

Vad detta kan innebära i praktiken

Idén är enkel: att bedöma "blodets ålder" år före en eventuell sjukdom och att stärka förebyggandet just där det accelererande åldrandet är mest uttalat.

• Vilka är särskilt relevanta: kvinnor 50+ med riskfaktorer för CRC (fetma, låg aktivitet, hög WHR), samt kvinnor med premenopausal bilateral ooforektomi.
• Hur man agerar klokt: öka screening och livsstilsinterventioner i gruppen med accelererat epigenetiskt åldrande, med fokus på en kvalitetskost – i studien var det detta som neutraliserade den ökade risken.
• Var går metodens gränser: idag är det ett vetenskapligt verktyg, inte en rutinanalys; standarder, tröskelvärden och en bedömning av klinisk nytta behövs utöver de vanliga prediktorerna (familjehistoria, polyper, blodprov för avföring, koloskopi).

Styrkor och begränsningar

Detta är en prospektiv design med prediagnostiskt blod och validering i en oberoende kohort; författarna jämförde dessutom blod- med vävnadsdata. Antalet fall i huvudurvalet är dock litet (n=29), och hela huvudkohorten var postmenopausala vita kvinnor, vilket begränsar överförbarheten. Subgruppsinferenser baserat på livsstilskombinationer kan vara instabila på grund av små antal; valideringsseten hade få kovariater, och metyleringsplattformarna skilde sig åt (450K vs EPIC) - även om författarna kontrollerade att detta inte bröt "klockans" uppskattning. Slutligen är den epigenetiska klockan ännu inte en kausal faktor, utan en riskmarkör.

Vad händer nu?

Teamet föreslår att skapa en epigenetisk klocka för kolon som tar hänsyn till mikrobiomet och kosten, och testa om livsstilsförändringar minskar epigenetisk acceleration och den faktiska risken för CRC. Om algoritmer och tröskelvärden kan standardiseras skulle "blodålder" kunna införlivas i personliga screeningbanor: vem bör genomgå en koloskopi tidigare, vem bör övervakas oftare och vem som behöver grundläggande tester.

En kort påminnelse från artikeln

• Vad är AgeAccelDiff och IEAA?
  AgeAccelDiff är "hur mycket klockan ligger före passåldern"; IEAA är den "inneboende" åldrandeaccelerationen (resten av "klockan" efter att blodkropparnas sammansättning tagits med i beräkningen). Båda indikatorerna användes som kontinuerliga och binära mätvärden.
• Vilken "klocka" räknades?
  Klassisk Horvath, Hannum och Levine (PhenoAge) - de överensstämmer väl med passåldern i olika vävnader och är känsliga för summan av genetiska och beteendemässiga effekter.
• Hur mycket har risken ökat?
  ~+10 % för varje ”ytterligare” epigenetiskt år, ~×4 för varje ”+10 år”; ACC (acceleration) vs. DCC (avmattning) - ungefär ×5-10. Dessa är uppskattningar inom de studerade urvalen; för praktiska ändamål behöver de bekräftas i större studier.

Källa: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetiskt ålder och accelererade åldrandefenotyper: en tumörbiomarkör för att förutsäga kolorektal cancer. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276