"Fasta är inte likadant för alla": hur 48-timmarsfasta omstrukturerar immunförsvaret olika hos smala och överviktiga personer

Kan en kort fasta "ställa om" immunförsvaret till ett mindre inflammatoriskt läge? Forskare från UBC Okanagan, UCSF och Stanford genomförde ett kontrollerat experiment: 32 vuxna (16 överviktiga och 16 icke-överviktiga, lika fördelat mellan män och kvinnor) genomgick en 48-timmarsfasta med upprepade mätningar av ämnesomsättning, ketoner och T-cellsfunktion. Resultatet: överviktiga personer har en svagare utlösande faktor för ketos, sämre T-cellsomvandling till fett som bränsle och en mindre förskjutning i balansen mellan antiinflammatoriska och proinflammatoriska signaler – det vill säga att den immunmetaboliska "återställningen" dämpas.

Bakgrund till studien

Fasta och intermittent fasta har blivit en populär strategi på senare år för att "återställa" ämnesomsättningen och minska inflammation. Det finns en biologi bakom detta tillvägagångssätt: när energin är bristfällig växlar kroppen från glukos till fettsyror och ketoner (främst β-hydroxibutyrat, BHB). Ketoner är inte bara bränsle för hjärnan och musklerna, utan också signalmolekyler: de kan undertrycka inflammatoriska kaskader (t.ex. via NLRP3) och förändra epigenetiska markeringar i immunceller (β-hydroxibutylering av lysiner, Kbhb). På klinisk nivå är detta förknippat med att "lugna" låggradig inflammation och förbättra insulinkänsligheten.

Reaktionen på fasta varierar dock från person till person. Fetma kännetecknas av metabolisk inflexibilitet: en svår övergång från kolhydrater till fett under förhållanden med kaloriunderskott. En sådan "stel" metabolism påverkar inte bara levern och musklerna, utan även immuncellerna. T-lymfocyter måste, för att ändra sin funktion (från proinflammatorisk till reglerande) eller för att motstå stressiga förhållanden, byta energivägar - öka oxidationen av fettsyror, anpassa mitokondrier. Om denna omkoppling är "snål" kan det antiinflammatoriska svaret på fasta vara svagare.

Det finns också ett immunologiskt sammanhang. Fetma åtföljs ofta av en förskjutning mot proinflammatoriska fenotyper (t.ex. Th17/Tc17 och cytokiner som IL-17) och en ökning av kemokiner (MCP-1), som attraherar monocyter till vävnader. Teoretiskt sett borde ketos och de signaler som är associerade med den "slå ner" denna bakgrund. Men om BHB-nivån under fasta stiger måttligt, och dess derivat (inklusive Kbhb) bildas sämre, kommer "broms"-signalen på immunitet att vara tystare - därav hypotesen att kortvarig fasta hos överviktiga personer kommer att ge en mer blygsam immunmetabolisk fördel.

Slutligen, en metodologisk utmaning: de flesta data är blandade populationer, korta observationer och surrogatmarkörer, vilket gör det svårt att förstå exakt vad som förändras - systemisk metabolism, T-cells mitokondrier, cytokinprofiler - och hur detta varierar beroende på fenotyp (normalvikt vs. fetma, kön, ålder). Kontrollerade mekanistiska protokoll med fasta varaktigheter, upprepade ketonmätningar, immuncellsrespirometri och cytokinpaneler behövs för att skilja de allmänna effekterna av fasta från fenotypspecifika skillnader och för att kartlägga vem och hur denna metod faktiskt gynnar.

Vad exakt kontrollerades?

• Design: 48 timmar inga kalorier; besök och blodprover vid start, 24 och 48 timmar.
• Systemiska markörer: respiratorisk kvot (RER), fria fettsyror, β-hydroxibutyrat (BHB), BHB-aminosyrakonjugat, glukos, insulin, leptin.
• Cellnivå:
  • Mitokondriell respiration av T-celler (inklusive andelen "fett"-oxfos);
  • T-cellssubtyper (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8-uttryck, IFN-γ- och IL-17-sekretion;
  • Plasmacytokiner (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-a, IL-1RA, FGF-21).

Viktiga resultat

• Ketos avtrubbas vid fetma. Ökningar av BHB, dess aminosyrakonjugat och lysin-β-hydroxibutylering (Kbhb) var svagare i den överviktiga gruppen, trots en liknande förskjutning mot fettförbränning på kroppsnivå.
• Inte alla byter till fett som T-celler. Hos smala individer ökade T-cellerna sin andel av fettoxidativ respiration, men inte hos överviktiga individer.
• Den inflammatoriska profilen är mer stabil. I blodet hos överviktiga personer finns det mer Th17 och högre utsöndring av IL-17 (särskilt cytotoxiskt Tc17), och förskjutningen av anti- till proinflammatoriska cytokiner under fasta är mindre.
• Siffror att komma ihåg:
  • MCP-1 minskade hos alla försökspersoner (≈-27 % hos slanka försökspersoner och ≈-22 % hos överviktiga försökspersoner) men förblev högre hos överviktiga försökspersoner.
  • GDF-15 +38% efter fasta hos smala personer, ingen förändring hos överviktiga personer.
  • IL-8 ↑ med 7 % hos magra personer och ↓ med 13 % hos överviktiga.

Vad betyder det

Fasta växlar vanligtvis kroppen till fett och ketoner samtidigt som immunförsvaret "lugnas". Men vid fetma fungerar denna duo mindre bra: ketoner stiger mindre och T-celler växlar inte till "fett"-läget i samma utsträckning, vilket vanligtvis är förknippat med minskad inflammation. Så en kort fasta är inte en universell inflammationsbrytare: responsen beror på den underliggande fenotypen.

Lite mekanik - varför finns ketoner här?

• BHB är inte bara ett "bränsle" utan också en signalmolekyl: den kan undertrycka inflammatoriska kaskader (till exempel NLRP3) och omprogrammera epigenetik genom modifieringar som Kbhb.
• Om tillväxten av BHB och dess derivat är svagare, kommer "signalen att avväpna" immunförsvaret tystare - en logisk förklaring till en mer ihållande inflammatorisk profil vid fetma mot bakgrund av fasta.

Där inläggets "plussar" fortfarande är synliga

• Mindre MCP-1 - i alla grupper, det vill säga, monocytkemotaxi minskar.
• Det systemiska skiftet mot feta bränslen (enligt RER) sker också för alla.
• För vissa cytokiner (t.ex. GDF-15) uppvisar magra individer ett uttalat svar, vilket kan vara en markör för anpassning till energistress.

Praktiska slutsatser

• Fasta är samma verktyg för alla kroppstyper: vid fetma kan den immunmetaboliska ökningen vara mer blygsam.
• Kombinera klokt: Motion, sömn, kaloriunderskott och kostkvalitet är faktorer som förbättrar metabolisk flexibilitet och sannolikt förstärker immunsvaret mot fasta.
• Medicinskt sammanhang är viktigt: 48-timmarsfastan är ett forskningsprotokoll; eventuella långsiktiga restriktioner bör endast diskuteras med en läkare, särskilt om du har diabetes, kranskärlssjukdom eller tar mediciner. (Registrerad studie: NCT05886738.)

Hur studien genomfördes

• Deltagare: 32 personer (16 i varje grupp med normalt BMI och fetma; 8/8).
• Protokoll: standardfrukost → mått → 24 timmars fasta → mått → 48 timmars fasta → mått.
• Metoder: indirekt kalorimetri; BHB-konjugatmasspektrometri; Kbhb-immunoblot (PBMC); högupplöst T-cellsrespirometri; subtypflödescytometri; cytokinmultiplexpanel.

Begränsningar

• Urvalsstorleken och 48-timmarsformatet är mekanistiskt arbete, inte kliniska utfall.
• Den överviktiga gruppen var i genomsnitt äldre; författarna tog hänsyn till detta statistiskt, men kvarvarande störningsfaktorer är möjliga.
• Forskning behövs om hur man kan variera protokoll (varaktighet, kost mellan episoder, träning) för att utjämna responsen hos överviktiga personer.

Författarnas kommentar

Forskarna betonar att 48-timmarsfastan i deras arbete är ett mekanistiskt stresstest, inte ett behandlingsprotokoll. Målet var att förstå hur snabbt och i vilken utsträckning immunceller växlar till "fettketon"-läget, och varför detta svar är dämpat hos överviktiga personer. Författarnas slutsats är tydlig: fasta är inte en universell inflammationsväxling; den initiala fenotypen (fetma/normal) bestämmer starkt amplituden av den immunometaboliska förändringen.

Mer specifikt noterar teamet att överviktiga deltagare uppvisar svagare ökningar av β-hydroxibutyrat och dess derivat, sämre T-cellsökningar av fettsyraoxidation och mindre uttalade förändringar i cytokinprofiler. Detta överensstämmer med konceptet metabolisk inflexibilitet och antyder varför liknande fastekurer ger olika kliniska effekter hos olika personer.

Vad innebär detta i praktiken – enligt författarna:

• Personalisering snarare än "one size fits all": Fasteprotokoll kan behöva anpassas till fenotyp (fetma, ålder, kön) och kombineras med faktorer som ökar metabolisk flexibilitet (sömn, motion, kostkvalitet).
• Biomarkörer är viktigare än teori: det är vettigt att objektivt övervaka ketoner, dynamiken hos inflammatoriska markörer och funktionella indikatorer hos T-celler, snarare än att förlita sig på känslan av att "fastan har börjat".
• Utan medicinsk romantik: långtidsfasta är inte ett universalmedel och inte en ersättning för terapi; hos vissa personer kan den förväntade antiinflammatoriska förändringen vara blygsam.

De riktningar som författarna kallar nästa steg är:

• Kontrollera vilken varaktighet/frekvens av restriktioner och vilka kombinationer (till exempel träning före eller under fasta) som förstärker ketos och "omprogrammerar" immunmetabolismen specifikt vid fetma.
• Att utvärdera rollen av epigenetiska markeringar (β-hydroxibutylering) som ett "minne" av energetisk stress och dess samband med ihållande minskning av inflammation.
• Utöka designen till större och mer diversifierade urval, inklusive personer med samsjuklighet, för att förstå för vem och under vilka förhållanden fasta ger praktiska, meningsfulla fördelar.

Slutsats

Fasta utlöser ett metaboliskt "fettketonläge" hos de flesta och kan dämpa inflammation. Men vid fetma är denna respons dämpad: färre ketoner och deras signalderivat, ett mindre flexibelt mitokondrie-T-cellssvar och en mer ihållande inflammatorisk profil. Detta innebär att strategin "fasta för att bota inflammation" kräver personalisering, med hänsyn till den underliggande immunmetabolismen och kanske stöd från motion, sömn och kost.

Källa: Neudorf H. et al. Förändrat immunometaboliskt svar på fasta hos människor som lever med fetma. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872