Immuna T-celler hittar allierade i astrocyter: nya mål för Parkinsons behandling

För första gången har forskare genomfört en omfattande spatial analys av immun- och gliaceller i substantia nigra i hjärnan från personer som dog av Parkinsons sjukdom (PD) och funnit ett nära samband mellan klonalt expanderade CD8⁺ T-celler och proinflammatoriska astrocyter med höga nivåer av CD44-markören. Arbetet från Columbia University-teamet publicerades den 4 augusti 2025 i Nature Communications.

Varför är detta viktigt?

Vid Parkinsons sjukdom ansamlas patologiska aggregat av α-synoclein i substantia nigra och dopaminerga neuroner dör. Immunsvarens och gliacellernas roll i sjukdomsförloppet diskuteras alltmer, men fram till nu har det inte funnits någon klar uppfattning om exakt var och vilka celler som är involverade i denna inflammatoriska ansamling.

Hur genomfördes studien?

• snRNA-seq (single-molecule nuclear sequencing) tillhandahöll genuttrycksprofiler i tusentals individuella cellkärnor från substantia nigra.
• Spatial transkriptomik tillät oss att överlagra dessa profiler på cellernas position i själva vävnaden, vilket bevarade hjärnans arkitektur.
• TCR-seq (T-cellsreceptorsekvensering) identifierade T-lymfocytkloner och deras antigenspecificitet.

Huvudsakliga resultat

1. Klonal expansion av CD8⁺ T-celler. I fokus för neurodegeneration uppvisar T-lymfocyter begränsad TCR-diversitet, vilket indikerar deras specifika respons - de är sannolikt riktade mot α-synocleinpeptider.
2. Spatial samlokalisering med CD44⁺-astrocyter. I samma områden där T-celler ackumulerades ökade antalet astrocyter med högt uttryck av CD44-receptorn mångfaldigt. Dessa gliaceller är kända som "A1-astrocyter" med en proinflammatorisk profil.
3. Funktionell validering av CD44. I odlade humana astrocyter resulterade CRISPR/Cas9-nedreglering av CD44 i minskade nivåer av proinflammatoriska cytokiner och reaktiva markörer, vilket stöder en roll för CD44 i att stödja neuroinflammation.

Terapeutiska perspektiv

• Inriktning på CD44: CD44-blockerare eller antikroppar kan dämpa astrocyternas proinflammatoriska svar och därigenom bryta den "onda cirkeln" mellan T-cellsinfiltration och gliainflammation.
• Immunterapeutiska metoder: Att förstå specifika T-cellskloner kan ge möjlighet att utveckla vacciner eller cellbaserade terapier som syftar till att omprogrammera immunsvaret i hjärnan.

Slutsats

Denna studie öppnar en ny väg för behandling av Parkinsons sjukdom genom att visa att det adaptiva immunsystemet och reaktiva gliaceller inte agerar isolerat utan bildar patogena "enheter" precis där neuronal död inträffar. Riktade åtgärder mot dessa interaktioner lovar att bromsa utvecklingen av neurodegeneration och lindra sjukdomens symtom.