Alexan

Alexan är ett antineoplastiskt läkemedel som har cytotoxisk aktivitet och påverkar en mängd olika cellformer i S-stadiet.

Läkemedlet innehåller ett ämne som kallas cytarabin; det är involverat i intracellulära metaboliska processer, under vilka ett derivat med terapeutisk aktivitet bildas från det – cytarabin-5-trifosfat (även kallat ara-CTP).

Komponenten cytarabin tillhör undergruppen av antimetaboliter, vilka är pyrimidinantagonister.

Indikationer Alexana

Det används för att uppnå remission och sedan bibehålla den hos personer med icke-lymfoblastisk leukemi i aktiv fas.

Dessutom förskrivs det för andra former av leukemi, inklusive myeloblastisk leukemi i kronisk fas (under blastkris), såväl som den aktiva fasen av lymfatisk leukemi.

Det kan användas för behandling och förebyggande av leukemisk meningit (läkemedlet måste administreras intratekalt) – monoterapi utförs eller kombinerade behandlingar används.

Det bör beaktas att den remission som erhålls efter administrering av cytarabin är kortvarig om inte underhållsbehandlingar utförs.

I stora doser ordineras läkemedlet för leukemi, mot bakgrund av vilket det finns en hög sannolikhet för komplikationer, återfall av leukemi i aktiv fas och refraktär leukemi.

Kan förskrivas i kombination till barn med NHL.

Cytarabin används vid behandling av olika typer av tumörer; ett positivt svar har observerats hos vissa patienter med solida tumörer.

[ 1 ]

Släpp formulär

Den terapeutiska komponenten frisätts i form av injektions- och infusionsvätska - inuti glasflaskor (deras kapacitet för 20 mg/ml är 5 ml, och för 50 mg/ml - 10, 20 eller 40 ml). Förpackningen innehåller 1 sådan flaska.

Farmakodynamik

Den medicinska effekten har en fasspecifik form – dess implementering utförs uteslutande i S-stadiet av cellcykeln. Principen för ara-CTP:s medicinska aktivitet är inte helt definierad; i teorin utvecklas den cytotoxiska effekten när DNA-polymerasets verkan saktas ner. Samtidigt kan cytotoxisk aktivitet vara förknippad med inkorporeringen av cytarabin i DNA- och RNA-molekyler.

I tester uppvisade läkemedlet cytotoxiska effekter mot en rad olika cellkulturer från däggdjur.

[ 2 ]

Farmakokinetik

Efter oral administrering är cytarabin inaktivt (eftersom det uppvisar en låg absorptionsgrad och en hög metabolismhastighet). Vid kontinuerlig intravenös injektion bildas praktiskt taget konstanta läkemedelsnivåer i plasma. Efter intramuskulära eller subkutana injektioner bestäms Cmax-värdena för cytarabin efter 20–60 minuter; samtidigt är substansnivåerna efter intramuskulär och subkutan administrering lägre än de som uppmätts efter intravenösa injektioner.

Patienter uppvisar signifikant interindividuell variation i cytarabinvärden vid användning av samma doser (vissa tester tyder på att sådana variationer kan vara en prediktor för terapeutisk effekt – med högre plasmavärden är sannolikheten för att uppnå hematologisk remission högre).

Efter intravenös injektion passerar läkemedlet dåligt BBB, vilket är anledningen till att det bör administreras intratekalt när det används till personer med neuroleukemi.

Under inverkan av nukleotidaser omvandlas det aktiva elementet till en aktiv variant i frisk benmärg, såväl som i blastceller av leukemi. Det aktiva derivatet genomgår sedan metaboliska processer med bildandet av inaktiva komponenter (främst i levervävnader, och även, i mindre utsträckning, i blodet med vävnader). Förhållandet mellan deoxycytidinkinas och cytidindeaminasvärden (involverade i metabolismen av cytarabin) är mycket viktigt, eftersom det hjälper till att identifiera cellkänslighet för läkemedel.

Ungefär 13 % av ämnet syntetiseras med vassleprotein (inom 0,005–1 mg/l).

Vid höghastighetsinfusion sker utsöndringen av läkemedlet i två faser med en halveringstid på först 10 minuter och sedan 1–3 timmar. Cirka 80 % av den administrerade dosen av läkemedlet utsöndras under 24 timmar via njurarna (främst i form av derivat).

Läkemedlets halveringstid från centrala nervsystemets vävnader är 3-3,5 timmar.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dosering och administrering

Behandlingen utförs på sjukhus under överinseende av en onkolog som tidigare har behandlat liknande sjukdomar. Läkemedlet används i monoterapi eller i kombinationsbehandlingar.

Innan behandlingskuren påbörjas utförs hjärt- och leverfunktionstester, samt ett kvantitativt blodprov. Innan ett läkemedel förskrivs är det nödvändigt att väga fördelarna mot sannolikheten för risker. Under behandlingscykeln utförs ett kvantitativt blodprov dagligen, och det rekommenderas att registrera serumurinsyravärden (vid hyperurikemi vidtas nödvändiga stödjande åtgärder).

Vid användning av läkemedel måste lösningsmedel noggrant väljas (särskilt för intratekala injektioner). Vid administrering av stora doser får lösningsmedel som innehåller konserveringsmedel inte användas. Det är nödvändigt att administrera en saltlösning av NaCl eller 5% glukos.

Vid höghastighetsinfusioner tolererar patienterna höga doser av Alexan ganska bra, jämfört med låghastighetsinfusioner (detta beror på snabba metaboliska processer och kort exponering vid snabb infusion). I kliniska termer fann man inga fördelar med den snabba administreringstypen jämfört med den långsamma.

Det kan administreras intravenöst (infusion eller injektion) eller intratekalt eller subkutant. Vid subkutana injektioner är dosen 0,02–0,1 g/m2, ^beroende på indikationerna.

Dosstorlekar för olika sjukdomar.

Uppnå remission vid leukemi.

För att uppnå remission i detta fall är det nödvändigt att använda intermittent eller långvarig behandling.

Vid långa kurer används en bolusmetod – 2 mg/kg per dag (10-dagarskur). Om det inte uppstår något resultat (och toxisk effekt) kan dosen ökas till 4 mg/kg per dag – tills remission uppnås eller tecken på toxicitet uppstår.

Infusioner administreras i en dos på 0,5–1,0 mg/kg av läkemedlet per dag (infusionstiden är maximalt 24 timmar). Efter 10 dagar kan dosen ökas till 2 mg/kg; sådan behandling fortsätter tills remission uppnås eller toxiska manifestationer uppstår.

Vid avbruten cykel administreras 3–5 mg/kg av läkemedlet intravenöst per dag (5 dagar). Därefter tas en paus på 2–9 dagar och en ny cykel genomförs. Med ett sådant schema utförs behandlingen tills remission uppnås eller toxicitet utvecklas.

Benmärgen börjar återhämta sig ungefär vid dag 7–64 (i genomsnitt sker detta vid dag 28). Läkemedelsvolymen kan ökas om det inte finns någon terapeutisk effekt och toxicitet. Cyklernas varaktighet och frekvens beräknas beroende på den kliniska bilden och värdena för funktionell benmärgsaktivitet.

Efter uppnådd remission är det nödvändigt att utföra underhållsprocedurer - 1-2 intravenösa eller intramuskulära injektioner per vecka i en engångsdos på 1 mg/kg.

Terapi för NHL.

Vuxna ges en mängd olika behandlingar som inkluderar flera olika kemoterapeutiska medel.

För barn används även en kombinerad metod, som tar hänsyn till tumörens histologiska typ och fas. Endast den behandlande läkaren kan välja dosen.

Använder stora portioner.

Om höga doser krävs administreras det ofta via intravenös infusion med 2–3 g/m2 ⁽ duration – 1–3 timmar) med 12-timmarsintervall. Cykeln är 4–6 dagar.

Intratekal administrering av läkemedel.

Läkemedlet används på detta sätt i monoterapi eller i kombination med hydrokortison och metotrexat. Dosen väljs med hänsyn till sjukdomstypen (det bör beaktas att vid fokal destruktion av centrala nervsystemet på grund av leukemi kan intratekal administrering av läkemedlet vara ineffektiv, vilket är anledningen till att strålbehandling rekommenderas i sådana situationer).

Vid intratekal administrering ligger doseringsintervallet vanligtvis inom 5–75 mg/m² ⁽ i genomsnitt 30 mg/m² ⁾. Alexan bör användas var fjärde dag tills en normal nivå av cerebrospinalvätska uppnås. Doserna väljs med hänsyn till effekten av tidigare behandling, symtomens svårighetsgrad och läkemedlets tolerans.

När indikatorerna förbättras bör behandlingen fortsätta. Om det är nödvändigt att späda ut läkemedlet för intratekala injektioner kan endast konserveringsfri saltlösning NaCl användas.

Särskilda kategorier av patienter som genomgår behandling.

Vid problem med njurarnas sekretoriska aktivitet eller leverfunktionen bör läkemedlet användas med extrem försiktighet. En högre sannolikhet för toxicitet förväntas hos dessa patienter vid behandling med höga doser.

Personer över 65 år bör noggrant övervaka sin blodfunktion, eftersom deras tolerans mot läkemedlet är nedsatt. Vid behov ordineras stödjande åtgärder, och behandling med höga doser är endast tillåten efter att alla möjliga risker har bedömts.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Använd Alexana under graviditet

Om det är nödvändigt att använda Alexan under första trimestern bör riskerna för komplikationer hos fostret beaktas och lämpligheten av att utföra behandling och upprätthålla den nuvarande graviditeten bedömas.

Risken för negativ påverkan på fostret finns under andra och tredje trimestern, men under dessa perioder är den mindre intensiv än under första trimestern.

Det finns information om födelsen av friska barn hos patienter som använde läkemedlet under graviditeten, men sådana nyfödda kräver ständig medicinsk övervakning.

Både kvinnor och män är skyldiga att använda mycket effektiva preventivmedel under behandlingen och i sex månader efter att den avslutats.

Vid användning av cytarabin (särskilt i kombination med alkylerande medel) finns det risk för hämning av könskörtlarna och utveckling av amenorré och azoospermi.

Läkemedlet har inte testats på gravida kvinnor, men cytarabin är teratogent hos vissa djur.

Under testerna föddes friska barn som övervakades tills de fyllde 7 år (de flesta var fria från sjukdom, men ett av barnen dog av gastroenterit 80 dagar efter födseln, och dessutom hade några andra sjukdom).

Teoretiskt sett kan defekter i extremiteternas distala zoner med deras deformation uppstå vid systemisk användning av läkemedlet under första trimestern, och dessutom kan deformation av öronen uppstå. Samtidigt kan administrering av cytarabin till gravida kvinnor orsaka anemi, trombocyt-, pancyto- eller leukopeni, samt eosinofili, hyperpyrexi, sepsis, förändringar i EBV-värden, förhöjda IgM-värden och död hos nyfödda under neonatalfasen.

Det finns ingen information om läkemedlets utsöndring i bröstmjölk. Om Alexan behövs bör amning avbrytas under behandlingen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontra

Alexan ska inte användas av personer som nyligen har använt myelosuppressiva medel för behandling (förutom i situationer där administrering av läkemedlet är nödvändig för att rädda liv).

Huvudsakliga kontraindikationer:

• trombocytopeni eller leukopeni, såväl som anemi av icke-malign etiologi (benmärgsaplasi), förutom i situationer där läkemedel administreras enligt strikta indikationer;
• cytarabinrelaterad överkänslighet;
• infektioner i aktiv fas och akut stadium.

Försiktighet vid användning av läkemedlet krävs i följande situationer:

• försvagad lever- eller njurfunktion (eftersom detta ökar sannolikheten för att utveckla neurotoxicitet);
• högt antal blastceller eller stora tumörer (på grund av hög sannolikhet för hyperurikemi);
• förekomsten av sår (det är nödvändigt att ständigt övervaka sjukdomens utveckling för att snabbt upptäcka utvecklingen av blödning).

Levande vacciner ska inte ges till en patient som behandlas med Alexan. Körning är också förbjuden under behandling.

[ 12 ]

Bieffekter Alexana

Svårighetsgraden av biverkningar och toxicitet i samband med cytarabin beror på dosstorleken. Ofta upplever patienter hämning av hematopoetisk funktion och biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen när de behandlas med läkemedlet.

Administrering av terapeutiska doser kan framkalla fräknar, pankreatit, lokala symtom och epidermala utslag. Kolit (med detektion av latent blod) och peritonit observerades under komplex behandling.

Dessutom kan du förvänta dig följande biverkningar:

• infektiösa eller invasiva infektioner: lunginflammation, sepsis eller flegmon i injektionsområdet, med olika lokalisering av skada, provocerad av aktiviteten hos virus, bakterier, saprofyter och parasiter med svampar (infektioner är förknippade med en försvagning av immunförsvaret under behandling och kan ha både låg intensitet och potentiellt dödlig fara);
• blodsjukdomar: trombocytopeni, granulocytopeni, leukopeni eller retikulocytopeni, samt anemi, blödning och megaloblastos;
• störningar i hjärt-kärlsystemet: perikardit, arytmi, bröstsmärta och kardiomyopati;
• CNS-störningar: neurit, yrsel eller huvudvärk. Användning av stora doser kan resultera i cerebellär och cerebral dysfunktion, vilket inkluderar förvirring, polyneuropati, nystagmus och kramper. Kvadriplegi eller paraplegi, såväl som nekrotiserande leukoencefalopati, kan uppstå efter intratekal användning. Sannolikheten för neurotoxicitet är högre vid intratekal användning, såväl som vid en kombination av neurotoxiska behandlingar och stora doser cytarabin;
• problem med synfunktionen: hemorragisk konjunktivit (med sveda och smärta i ögonområdet, fotofobi, försämrad syn och tårflöde) och keratit. Vid intratekal administrering kan synförlust uppstå. För att förhindra hemorragisk konjunktivit används lokala kortikosteroider;
• andningsstörningar: RDS (plötslig), lunginflammation, lungödem, dyspné, halsont och interstitiell pneumonit;
• Mag-tarmskador: aptitlöshet, sår i munnen eller matstrupen, inflammation i slemhinnorna, stomatit, illamående, diarré, sår i anorektalområdet, kräkningar, smärta i nedre delen av buken och dysfagi. Samtidigt kan nekrotiserande kolit, esofagit, perforation i mag-tarmkanalen, cystisk intestinal pneumatos, peritonit och kräkningar förekomma vid administrering av läkemedelsvätska.
• urinvägsproblem: urinretention eller störningar, och även njursvikt;
• subkutant lager och epidermis: erytem, sår, bullös dermatit, urtikaria, vaskulit, sveda och smärta i fötter och handflator, alopeci, hyperpigmentering och exokrin neutrofil hidradenit;
• problem med hepatobiliärsystemet: leverdysfunktion, förhöjda leverenzymer och gulsot;
• andra symtom: rabdomyolys, hyperurikemi, artralgi, hypertermi, smärta i bröstbenet eller musklerna och tromboflebit vid injektionsstället;
• allergiska manifestationer: angioödem eller anafylaxi.

Biverkningar av läkemedlet inkluderar även en minskning av polymorfonukleära granulocyter och trombocyter. Om de minskar signifikant bör behandlingen avbrytas eller avbrytas helt.

Hos män kan Alexan orsaka obotlig infertilitet, vilket är anledningen till att kryokonservering av spermier är nödvändig innan behandling påbörjas.

Utveckling av cytarabinsyndrom.

Vid en sådan sjukdom uppstår smärta i muskler och ben, svaghet, hypertermi, konjunktivit och makulopapulösa utslag. Syndromet kan utvecklas 6–12 timmar efter injektionstillfället. Ofta elimineras syndromet med hjälp av GCS. Om tillståndet förbättras fortsätter behandlingen med en kombination av läkemedlet och GCS, och om det inte finns något resultat avbryts läkemedlet helt.

Särskilda manifestationer vid administrering av stora doser läkemedel:

• blodskador: utveckling av pancytopeni (även allvarlig);
• mag-tarmproblem: leverabscess, tarmperforation, nekros åtföljd av tarmobstruktion, peritonit, leversjukdom med hyperbilirubinemi och leverventrombos;
• synstörningar: toxisk effekt på hornhinnan;
• problem med kardiovaskulär funktion: dödlig kardiomyopati;
• Systemiska tecken: nystagmus, ataxi, tremor, koncentrationssvårigheter, dysartri och koma.

Överdos

Överdosering av läkemedlet hämmar benmärgsaktiviteten, vilket orsakar riklig blödning, neurotoxiska lesioner och potentiellt dödliga infektioner.

Intravenös administrering av 12 infusioner (60 minuter vardera) med 12-timmarsintervall i en engångsdos på 4,5 g/m2 ^orsakade obotliga och dödliga CNS-skador.

Vid förgiftning är det nödvändigt att avbryta behandlingen och utföra stödjande åtgärder (inklusive transfusion av helblod eller trombocytmassa, och i samband med detta antibiotikabehandling).

Vid oavsiktlig överdosering under intratekal användning utförs cerebrospinalvätskans dränage, åtföljt av administrering av isoton NaCl.

Hemodialys kan minska serumnivåerna av cytarabin, men det finns ingen information om dialysens effekt vid cytarabinförgiftning.

Cytarabin har ingen motgift.

[ 16 ]

Interaktioner med andra droger

Cytarabin kan öka den cytotoxiska och immunsuppressiva aktiviteten hos myelosuppressiva och onkolytiska läkemedel, såväl som strålbehandling i kombinationsprocedurer. Den komplexa behandlingsmetoden kan kräva förändringar i läkemedelsdoser.

Läkemedlet försvagar avsevärt effekten av elementet 5-fluorocytosin. Dessa läkemedel kan inte kombineras.

Alexan förändrar digoxins jämviktsplasmavärden, men påverkar inte dess nivå. Det rekommenderas att byta till digitoxin under användning av cytarabin.

In vitro-tester visar att läkemedlet minskar effekten av gentamicin vid Klebsiella pneumoniae-infektioner. Vid sådana lesioner och behov av cytarabin bör möjligheten att ändra antibiotikabehandlingen övervägas.

Läkemedlet försvagar effekterna av flucytosin.

Läkemedlet försvagar immunsvaret, vilket teoretiskt sett skulle kunna leda till dödliga infektioner vid vaccination med levande vacciner. Vid användning av cytarabin är endast inaktiverade vacciner tillåtna, men man bör beakta att deras effektivitet försvagas.

Läkemedlet får inte kombineras med andra lösningar (förutom infusionssubstanser, som erbjuds som lösningsmedel).

Fysisk inkompatibilitet noteras med sådana läkemedel som oxacillin, nafcillin, insulin med 5-fluorouracil, heparin, natriummetylprednisolonsuccinat och metotrexat med bensylpenicillin.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Förvaringsförhållanden

Alexan får förvaras vid temperaturer som inte överstiger 25 °C.

Hållbarhetstid

Alexan kan användas inom en 2-årsperiod från läkemedlets tillverkningsdatum.

Om ett lösningsmedel används (5 % glukos eller isoton NaCl) bibehålls läkemedlets stabilitet i 4 dagar (vid 2–8 °C) eller 24 timmar (vid 10–25 °C).

Vätskan bibehåller sin mikrobiologiska renhet i 24 timmar (temperatur 2–8 °C) eller 12 timmar (temperatur 10–25 °C).

Ansökan för barn

Det finns ingen exakt information om säkerheten vid läkemedelsadministrering inom pediatrik. Det finns information om förekomsten av fördröjd, stigande förlamning i progressiv form hos barn med myelocytisk leukemi som administrerades läkemedlen i kombination, vilket så småningom ledde till döden.

Analoger

Analoger av läkemedlet är läkemedlen Cytarabin och Cytosar med Cytastadin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]