Diagnos av syndrom med ektopisk ACTH-produktion

Förekomsten av ektopiskt ACTH-produktionssyndrom kan misstänkas genom en snabb ökning av muskelsvaghet och säregen hyperpigmentering hos patienter. Syndromet utvecklas oftast mellan 50 och 60 års ålder med lika frekvens hos män och kvinnor, medan Itsenko-Cushings sjukdom börjar mellan 20 och 40 år, och hos kvinnor 3 gånger oftare än hos män. I de flesta fall blir kvinnor sjuka efter förlossningen. Ektopiskt ACTH-produktionssyndrom orsakat av bencellscancer är däremot vanligare hos unga manliga rökare. Ektopiskt ACTH-syndrom observeras sällan hos barn och äldre.

Ett sällsynt fall av ektopiskt adrenokortikotropiskt hormonproduktionssyndrom orsakat av nefroblastom beskrevs hos en 5-årig japansk flicka. Inom 2 månader utvecklade barnet Cushingoid fetma, ansiktsrundhet, mörkfärgning av huden och åldersanpassad sexuell utveckling. Blodtrycket steg till 190/130 mm Hg, kaliumhalten i plasma var 3,9 mmol/l. En signifikant ökning av 17-OCS och 17-CS upptäcktes i daglig urin. Intravenös pyelografi visade en onormal konfiguration av vänster njure, och selektiv njurarteriografi avslöjade nedsatt blodcirkulation i dess nedre del. Tumören, nefroblastom, avlägsnades under operationen, och metastaser upptäcktes inte. Tumören syntetiserade "stor" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin och kortikotropinfrisättande aktivitet. Efter avlägsnande av njurtumören försvann symtomen på hyperkorticism och binjurefunktionen återgick till det normala.

Diagnosen av ektopiskt ACTH-produktionssyndrom består av kliniska manifestationer av sjukdomen, bestämning av hypotalamus-binjuresystemets funktion och topisk diagnostik av den ektopiska tumören.

De kliniska kännetecknen för hyperkorticism, typiska för en ektopisk tumör, är avsaknad av fetma, uttalad muskelsvaghet, hyperpigmentering av huden, svullnad i ansiktet, lemmarna, symtom på cancerförgiftning. Vid utveckling av ektopiskt ACTH-produktionssyndrom med typiska manifestationer av hyperkorticism utvecklas sjukdomen under flera månader och är allvarlig. Hos vissa patienter kan sjukdomen utvecklas långsamt, som vid hypofysursprung. Dessa varianter av det kliniska förloppet av ektopiskt ACTH-sekretionssyndrom är associerade med typen av sekretion av neoplasmer, eftersom ektopiska tumörer kan utsöndra former av ACTH med större och mindre aktivitet än ACTH.

Binjurefunktionen vid ektopiskt adrenokortikotropiskt hormonsekretionssyndrom kännetecknas av en signifikant ökning av urinhalten av 17-OCS och 17-KS, mycket höga plasmakortisolnivåer och ökade hastigheter av kortisol- och kortikosteronsekretion jämfört med andra former av hyperkorticism. Om hastigheten för kortisolsekretion fluktuerar runt 100 mg/dag vid Itsenko-Cushings sjukdom, så är den vid ektopiska tumörer 200-300 mg/dag.

Plasmahalten av ACTH är en viktig indikator för diagnosen ektopiskt syndrom. Dess nivå ökar vanligtvis från 100 till 1000 pg/ml och högre. Nästan 1/3 av patienterna med ektopiskt ACTH-sekretionssyndrom kan ha samma ökning av nivån av detta hormon som vid Itsenko-Cushings sjukdom.

I diagnostiska termer, vid syndromet med ektopisk ACTH-produktion, är ökningen av kortikotropinhalten över 200 pg/ml och resultaten av selektiv bestämning av halten adrenokortikotrop hormon i olika vener av betydelse. En viktig roll i diagnosen av syndromet med ektopisk ACTH-produktion spelas av förhållandet mellan koncentrationen av ACTH som erhålls genom kateterisering av den inferiora temporala sinus och den samtidigt bestämda nivån av hormonet i den perifera venen. Denna indikator vid ektopiska tumörer är 1,5 och lägre, medan den vid Itsenko-Cushings sjukdom fluktuerar från 2,2 till 16,7. Författarna anser att användningen av ACTH-indikatorn som erhålls i den inferiora temporala sinus är mer tillförlitlig än i halsvenen.

För topikal diagnos av ektopiska tumörer används retrograd kateterisering av vena cava inferior och superior, och blod tas separat från höger och vänster binjure. Studier av ACTH-halten i dessa prover gör det möjligt att detektera en ektopisk tumör.

Ektopiskt ACTH-syndrom orsakat av en tumör i binjuremärgen upptäcktes genom att bestämma ACTH-halten i venöst blod erhållet genom retrograd kateterisering av vena cava inferior. Det visades att tumören utsöndrar ACTH och MSH. ACTH-nivån i venen som flyter från höger binjure var högre än från vänster. Diagnosen ställdes: tumör i höger binjure. Histologisk undersökning visade ett paragangliom med ursprung i binjuremärgen och hyperplasi av binjurebarken. Lokalisering av det ektopiska ACTH-sekretionssyndromet i mediastinum, sköldkörteln, bukspottkörteln och andra organ är möjlig genom att bestämma ACTH i blodet erhållet genom dränering av lung- och mjältvensystemet. Vid ektopiska tumörer som åtföljs av hyperkorticism finns det vanligtvis ingen reaktion från hypofys-binjuresystemet på administrering av dexametason, metopiron och lysinvasopressin. Detta beror på att tumören autonomt utsöndrar ACTH, vilket i sin tur stimulerar utsöndringen av hormoner från binjurebarken och orsakar dess hyperplasi. Hyperkortisolemi hämmar utsöndringen av hypofys-ACTH. Därför aktiveras eller hämmas inte utsöndringen av adrenokortikotropt hormon hos de flesta patienter med ektopisk ACTH-produktion efter administrering av exogena kortikosteroider (dexametason) och ACTH-stimulatorer (metopiron och lysinvasopressin). Emellertid har ett antal fall rapporterats där patienter med ektopisk tumör kunde minska nivån av ACTH i blodet och 17-OCS i urinen med intravenös och oral administrering av stora doser dexametason. Vissa patienter svarar på administreringen av metopiron. En positiv reaktion på dexametason och metopiron observeras när den ektopiska tumören utsöndrar kortikoliberin. Detta förklaras av två skäl: bevarandet av hypotalamus-hypofysförhållandet och de primära tumörcellernas förmåga att reagera på metopiron, dvs. en minskning av kortisolnivån i plasma.

Hos en patient med tjocktarmscancer upptäcktes kortikoliberinproduktion, vilket i sin tur stimulerade hypofysiska kortikotrofer, och detta ledde till att hypofysens förmåga att reagera på en minskning av kortisolnivån orsakad av administrering av metopiron bevarades. Författarna föreslår också en andra förklaring till patienternas positiva respons på detta läkemedel. Kortikotropinfrisättande faktor som produceras av en ektopisk tumör stimulerar utsöndringen av ACTH i den, vilket orsakar adrenal hyperplasi. Hyperkortisolemi hämmar fullständigt hypotalamus-hypofysfunktionen. Därför sker en ökning av ACTH som svar på metopiron inte på hypofysnivå, utan i tumören (i detta fall vid tjocktarmscancer). Ett hypotetiskt schema över möjliga fysiologiska samband i ektopiska tumörer mellan hypotalamus-hypofys-binjuresystemet och tumören som producerar CRH-ACTH presenteras. Under dessa förhållanden stimulerar tumörhormoner samtidigt hypofysens och binjurarnas funktion i patientens kropp. Således påverkas deras funktion av dubbel stimulering - hypofys- och tumör-ACTH. Principen om "återkoppling" mellan tumören och binjurarna är inte utesluten. Svårigheten att diagnostisera syndromet med ektopisk ACTH-produktion beror också på att vissa tumörer kännetecknas av periodisk utsöndring av kortikotropin och kortikosteroider. Mekanismen för detta fenomen har ännu inte studerats helt, men det är förknippat med ojämn tumörutveckling eller med blödning som uppstår i ektopiska tumörer. Det har förekommit flera fall av periodisk utsöndring av hormoner från karcinoida celler i lungorna, tymus och feokromocytom.

Det är möjligt att den sekretionscyklicitet som observeras i tumörer med ektopisk ACTH-produktion påverkar resultaten av tester med dexametason och metopiron. Därför är tolkningen av de erhållna data ibland svår, till exempel vid en paradoxal ökning av kortikosteroider när dexametason förskrivs.

Topisk diagnostik av ektopiska tumörer är komplicerad. Förutom selektiv bestämning av ACTH används olika röntgenundersökningsmetoder och datortomografi för detta ändamål. Sökningen bör börja med undersökning av bröstkorgen som det område där ektopiska tumörer oftast lokaliseras. Tomografisk undersökning av lungorna används för att bestämma huvudgruppen av tumörer i bröstkorgen (lungor och bronker). Ofta är fokus för havrecellscancer i detta organ mycket små, dåligt och sent diagnostiserade, ofta efter borttagning av binjurarna, 3-4 år efter syndromets debut. Mediastinala tumörer (tymom, kemodektom) är vanligtvis synliga på laterala röntgenbilder eller detekteras med datortomografi. Sköldkörteltumörer detekteras genom skanning med ¹³¹¹ eller teknetium som "kalla" områden. I hälften av fallen av tumörer lokaliserade i bröstkorgen detekteras havrecellscancer, den näst vanligaste är tumörer i tymus, sedan bronkial karcinoid.

Diagnos och behandling av patienter med ektopiskt ACTH-syndrom orsakat av en pankreastumör är svåra. Tumören är ofta ett slumpmässigt fynd. Sjukdomens symtom har ett antal egenskaper. Således utvecklade en patient med Itsenko-Cushings syndrom och pankreatisk karcinoid med multipla metastaser uttalade symtom på hyperkorticism under flera månader, vars ena manifestation var hypokalemisk alkalos, hyperpigmentering av huden och progressiv muskelsvaghet. En kraftig minskning av kaliumhalten i blodserumet kan förklaras av den höga utsöndringshastigheten av kortisol (10 gånger mer än hos friska personer) och kortikosteron (4 gånger högre än normalt).

Differentialdiagnostik av ektopiskt ACTH-produktionssyndrom. Kliniska manifestationer av hyperkorticism är likartade vid olika etiologier av sjukdomen - Itsenko-Cushings sjukdom, binjuretumör - glukosterom och ektopiskt ACTH-produktionssyndrom. Efter 45 år kan man misstänka en annan källa till hyperkorticism, och inte Itsenko-Cushings sjukdom. Intensiv pigmentering och uttalad hypokalemi motsvarar nästan alltid syndromet med ektopisk ACTH-produktion, även om hyperpigmentering också finns vid Itsenko-Cushings sjukdom hos 10 % av patienterna. Hos patienter med binjurebarktumör förekommer det aldrig. Svår hypokalemi kan hittas både vid Itsenko-Cushings sjukdom och vid glukosterom hos svåra patienter.

Differentialdiagnostiska kriterier för hyperkorticism

Indikatorer	Itsenko-Cushings sjukdom	Kortikosterom	Ektopiskt ACTH-produktionssyndrom
Kliniska manifestationer av hyperkorticism	Uttryckt	Uttryckt	Kan inte uttryckas helt och hållet
Patienternas ålder	20–40 år	20–50 år	40–70 år
Melasma	Svagt uttryckt, sällsynt	Frånvarande	Intensiv
Plasmakalium	Normal eller låg	Normal eller låg	Avsevärt minskad
ACTH i plasma	Upp till 200 pg/ml	Inte definierad	100–1000 pg/ml
Plasmakortisol	Ökade med 2-3 gånger	Ökade med 2-3 gånger	Ökade med 3-5 gånger
17-OCS i urin	Ökade med 2-3 gånger	Ökade med 2-3 gånger	Ökade med 3-5 gånger
Reaktion på dexametason	Positivt eller negativt	Negativ	Positivt eller negativt
Reaktion på metopyron	Positivt eller negativt	Negativ	Positivt eller negativt

Ett mer noggrant diagnostiskt kriterium är bestämning av ACTH i plasma. Vid Itsenko-Cushings sjukdom är hormonnivån ofta förhöjd på eftermiddagen och natten och ökar som regel inte över 200 pg/ml. Hos patienter med binjurebarktumörer detekteras ACTH antingen inte eller så ligger den inom normala gränser. Vid syndromet med ektopisk ACTH-produktion är nivåerna av adrenokortikotropa hormoner hos de flesta patienter över 200 pg/ml. Vid Itsenko-Cushings sjukdom detekteras en signifikant ökning av ACTH i vena jugularis och sinus temporalis, medan detektionen av en hög koncentration av ACTH i venen vid ektopiska tumörer beror på tumörens lokalisering.

Halten av kortisol i plasma och urin och 17-OCS i urin är lika förhöjd vid Itsenko-Cushings sjukdom och glukosterom och ökar signifikant hos patienter med ektopiskt ACTH-produktionssyndrom. Tester med dexametason och metopiron är av stor betydelse för differentialdiagnos.

Hos de flesta patienter med Itsenko-Cushings sjukdom, när 2 mg dexametason förskrivs 4 gånger dagligen i 2 dagar, minskar nivån av 17-OCS i den dagliga urinen med mer än 50%, men ett sådant svar observeras inte hos 10% av patienterna. Vid glukosterom sker ingen minskning av halten av 17-OCS efter administrering av dexametason. Hos patienter med syndromet med ektopisk ACTH-produktion är reaktionen på dexametason, liksom vid tumörer i binjurebarken, negativ, men hos vissa kan den vara positiv. Reaktionen på metopiron är hos de flesta patienter med Itsenko-Cushings sjukdom positiv, men hos 13% av patienterna kan den vara negativ. Vid glukosterom - alltid negativ, vid ektopiska tumörer som regel negativ, men hos vissa patienter kan den vara positiv.

Orsaken till hyperkorticism är inte lätt att hitta i alla fall. Till exempel är det mycket svårt att skilja mellan hypofyscancer och ektopiskt ACTH-syndrom. JD Fachinie et al. observerade en patient med en malign hypofystumör, men med kliniska och laboratoriedata som vid ektopiskt ACTH-syndrom. Hos en medelålders man, mot bakgrund av viktminskning, fann man förhöjt blodtryck, generaliserat melasma, hypokalemisk alkalos, hyperglykemi, en signifikant ökning av fritt kortisol i urinen och ACTH i plasma. Nivån av kortisol i plasma och 17-OCS i urinen ökade paradoxalt nog med administrering av dexametason och förändrades normalt med förskrivning av metopiron. ACTH-halten i jugularvenen och perifervenen var densamma. Pneumoencefalografi och carotisangiografi avslöjade en tumör i sella turcica med suprasellar tillväxt. Histologisk undersökning av den borttagna tumören avslöjade ett degranulerat basofilt adenom i hypofysen med en cytologisk bild av karcinom. I detta fall orsakades Itsenko-Cushings sjukdom således av en malign tumör i hypofysen.

Symtomen var desamma som vid syndromet med ektopisk ACTH-produktion. Pneumoencefalografidata möjliggjorde korrekt diagnos.

Det är inte mindre svårt att skilja glukosterom från syndromet med ektopisk ACTH-produktion. DE Schteingart et al. beskrev en 41-årig patient med kliniska tecken på Itsenko-Cushings syndrom. Orsaken till hyperkortisolemi var en tumör i binjuremärgen som utsöndrar ACTH. Detektion av hyperplastiska binjurar och bestämning av ACTH-halten i venerna som flyter från binjurarna gjorde det möjligt att fastställa tumören i binjuremärgen.

Differentialdiagnos mellan Itsenko-Cushings sjukdom, glukosterom och ektopisk tumör är ibland extremt svår. Hos vissa patienter kan den ställas år efter adrenalektomi. För alla former av hyperkorticism är tidigast möjliga diagnos nödvändig, eftersom hyperkortisolemi utgör ett stort hot mot kroppen. En ektopisk tumör kännetecknas av ett malignt förlopp och metastaser. Sen diagnos av ektopiskt ACTH-syndrom begränsar behandlingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]