Rivastigmin

Rivastigmin lindrar kognitiva brister på grund av nedsatt kolinerg transmission vid demens orsakad av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom.

Indikationer rivastigmin

Symtomatisk behandling av mild till måttlig demens på grund av Alzheimers sjukdom.

Symtomatisk behandling av mild till måttlig demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom.

Släpp formulär

• 1 kapsel innehåller rivastigminhydrotartrat 2,4 mg, motsvarande 1,5 mg rivastigmin, eller rivastigminhydrotartrat 4,8 mg, motsvarande 3 mg rivastigmin;
• Hjälpämnen: mikrokristallin cellulosa, hypromellos, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat;
• Kapselskal: gelatin, natriumlaurylsulfat, gul järnoxid (E 172), röd järnoxid (E 172) (3 mg kapslar), titandioxid (E 171).

Beredningsform. Hårda kapslar.

Grundläggande fysikalisk-kemiska egenskaper:

• Hårda kapslar 1,5 mg: hårda gelatinkapslar med ogenomskinlig underdel och gult lock; kapselinnehåll - pulver av nästan vitt till svagt gult färg;
• Hårda kapslar 3 mg: hårda gelatinkapslar med ogenomskinlig underdel och orangefärgad överdel; kapselinnehåll - pulver av nästan vit till svagt gul färg.

Farmakodynamik

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp; den tros främja kolinerg transmission genom att bromsa nedbrytningen av acetylkolin som frisätts från kolinerga neuroner med ostörd funktion.

Rivastigmin interagerar med målenzymer och bildar ett kovalent komplex som tillfälligt inaktiverar enzymerna. Hos friska unga män minskar en oral dos på 3 mg aktiviteten av acetylkolinesteras (AChE) i cerebrospinalvätska (CSF) med cirka 40 % under de första 1,5 timmarna. Enzymaktiviteten återgår till baslinjevärdena cirka 9 timmar efter att maximal hämmande effekt uppnåtts. Hos patienter med Alzheimers sjukdom var hämningen av AChE-aktivitet av rivastigmin i CSF dosberoende, upp till den högsta studerade dosen, 6 mg två gånger dagligen. Hämningen av butyrylkolinesterasaktivitet i CSF hos 14 Alzheimerpatienter som behandlades med rivastigmin liknade hämningen av AChE-aktivitet.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximal koncentration (Cmax) i plasma uppnås inom cirka 1 timme. Som en följd av läkemedlets interaktion med målenzymet kan man förvänta sig cirka 1,5 gånger högre biotillgänglighet än vid ökande dos. Absolut biotillgänglighet efter dosadministrering

3 mg - cirka 36 % ± 13 %. Födokonsumtion av rivastigmin saktar ner absorptionen (tmax) med 90 minuter, minskar Cmax och ökar AUC med cirka 30 %.

Distribution: Rivastigmin binder till proteiner cirka 40 %. Det passerar lätt genom blod-hjärnbarriären; den synbara distributionsvolymen är 1,8–2,7 l/kg.

Metabolism -- Rivastigmin omvandlas snabbt och omfattande (plasmahalveringstid cirka 1 timme), huvudsakligen genom hydrolys, till en dekarbamylerad produkt medierad av kolinesteras. In vitro hämmar denna metabolit acetylkolinesteras något (< 10 %).

Baserat på in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras av följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Baserat på data från in vitro-experiment och djurstudier är de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna minimalt involverade i metabolismen av rivastigmin. Den totala clearance av rivastigmin från plasma efter intravenös administrering vid en dos på 0,2 mg var cirka 130 l/timme och minskade till 70 l/timme efter en dos på 2,7 mg intravenöst.

Eliminering: Rivastigmin återfinns inte oförändrat i urinen; den huvudsakliga utsöndringsvägen är renal utsöndring i form av metaboliter. Efter administrering av l4C-rivastigmin var renal utsöndring snabb och nästan fullständig (> 90 %) inom 24 timmar.

Mindre än 1 % av den administrerade dosen utsöndras i avföringen. Ingen ackumulering av rivastigmin eller dess dekarbamylerade metabolit har detekterats hos patienter med Alzheimers sjukdom.

Farmakokinetisk analys visade att nikotintillförsel ökade oral clearance av rivastigmin med 23 % hos patienter med Alzheimers sjukdom efter administrering av rivastigmin i kapslar i doser upp till 12 mg/dag.

Äldre vuxna -- Medan biotillgängligheten av rivastigmin hos äldre är högre än hos unga friska frivilliga, har studier på patienter med Alzheimers sjukdom i åldrarna 50 till 92 år inte visat någon förändring i biotillgängligheten med åldern.

Patienter med leverdysfunktion. Hos patienter med mild till måttlig leverdysfunktion var Cmax för rivastigmin cirka 60 % högre och AUC - mer än dubbelt så hög som hos friska individer.

Patienter med nedsatt njurfunktion: hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion var Cmax och AUC för rivastigmin mer än dubbelt så höga som hos friska försökspersoner. Inga förändringar i Cmax och AUC för rivastigmin observerades dock hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

Dosering och administrering

Behandling bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av Alzheimers demens eller demens orsakad av Parkinsons sjukdom. Diagnos bör ställas i enlighet med gällande riktlinjer. Rivastigminbehandling bör endast initieras när vårdgivare finns tillgängliga för att regelbundet övervaka patientens intag.

Rivastigmin tas två gånger om dagen, morgon och kväll, tillsammans med mat. Kapslarna ska sväljas hela.

Den initiala dosen är 1,5 mg 2 gånger om dagen.

Dostitrering: initialdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl kan den ökas till 3 mg två gånger dagligen efter minst två veckors behandling. Efterföljande ökning till 4,5 mg och sedan till 6 mg två gånger dagligen bör baseras på god tolerans av den aktuella dosen och är tillåten tidigast efter två veckors behandling med denna dos.

Om biverkningar (t.ex. illamående, kräkningar, buksmärtor eller minskad aptit), viktminskning eller försämring av extrapyramidala symtom (t.ex. tremor) uppstår hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom, kan man försöka hoppa över en eller flera doser. Om biverkningarna inte försvinner bör den dagliga dosen tillfälligt minskas till den tidigare vältolererade dosen eller behandlingen avbrytas.

Underhållsdos: den effektiva dosen är 3–6 mg 2 gånger dagligen.

För att uppnå maximal terapeutisk effekt bör patienterna använda den högsta vältolererade dosen. Den rekommenderade maximala dosen är 6 mg 2 gånger dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge det är till nytta för patienten. Följaktligen bör den kliniska nyttan av rivastigmin regelbundet omprövas, särskilt hos patienter som får en dos på mindre än 3 mg två gånger dagligen. Om svårighetsgraden av demenssymtom inte har minskat efter 3 månaders behandling bör behandlingen avbrytas. Dessutom bör avbrytande av behandlingen övervägas om tecken på terapeutisk effekt inte längre observeras.

Individuellt svar på rivastigmin kan inte förutsägas. Den bästa behandlingseffekten observerades dock hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens och hos patienter med Parkinsons sjukdom med synhallucinationer.

Inga kliniska prövningar som varat längre än 6 månader har genomförts för att studera den terapeutiska effekten.

Återupptagande av behandling.

Om behandlingen har avbrutits i mer än tre dagar bör den återupptas från en dos på 1,5 mg två gånger dagligen. Dosen bör sedan titreras enligt beskrivningen ovan.

Njur- och leverdysfunktion.

På grund av läkemedlets ökade effekt vid mild till måttlig njur- och leverinsufficiens rekommenderas att dosen justeras noggrant genom titrering enligt individuell tolerans. Rivastigmin Orion kapslar kan användas av patienter med svårt nedsatt leverfunktion, förutsatt att noggrann övervakning utförs.

Barn: Rivastigmin är inte indicerat för användning till barn.

Använd rivastigmin under graviditet

Hos djur penetrerar rivastigmin och/eller metaboliter genom placentan. Det finns inga kliniska data om användning av rivastigmin under graviditet. Under peri- och postnatala studier på djur har förlängning av graviditeten observerats. Rivastigmin bör inte användas av gravida kvinnor om det inte är absolut nödvändigt.

Amningsperiod: Rivastigmin har visat sig utsöndras i mjölk hos djur. Det är inte känt om rivastigmin utsöndras i bröstmjölk. Därför bör kvinnor som får rivastigmin inte amma.

Fertilitet: Djurstudier har inte visat några negativa effekter på fertilitet och utveckling av embryon och foster. Effekten av rivastigmin på mänsklig fertilitet är inte känd.

Kontra

Detta läkemedel är kontraindicerat för patienter med känd överkänslighet mot rivastigmin, andra karbamatderivat eller något av hjälpämnena i formuleringen.

Kontaktallergisk dermatit i anamnesen, som uppstod mot bakgrund av applicering av läkemedlet innehållande rivastigmin i form av ett plåster.

Bieffekter rivastigmin

De vanligaste biverkningarna inkluderar mag-tarmbesvär, inklusive illamående (38 %) och kräkningar (23 %), särskilt under dostitrering. Kliniska studier har visat att kvinnor är mer mottagliga för gastrointestinala biverkningar och viktminskning än män.

Incidensen av biverkningar kategoriseras enligt följande: mycket frekvent (≥1/10); frekvent (≥1/100, <1/10); mindre sällsynt (≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000); okänd frekvens (kan inte fastställas från tillgängliga data).

Hos patienter med demens på grund av Alzheimers sjukdom har biverkningar observerats under behandling med rivastigmin:

Infektioner och infektioner.

Mycket sällsynt: urinvägsinfektioner.

Psykiska störningar.

Vanliga: agitation, förvirring, mardrömmar, ångest.

Sällsynta: sömnlöshet, depression.

Mycket sällsynt: hallucinationer.

Okänd frekvens: aggression, rastlöshet.

Nervsystemets sida.

Mycket ofta: yrsel.

Vanliga: huvudvärk, dåsighet, tremor.

Sällsynt: synkope.

Sällan: kramper.

Mycket sällsynt: extrapyramidala symtom (inklusive försämring av Parkinsons sjukdom).

Hjärt-kärlsystemet.

Sällan: angina pectoris.

Mycket sällsynta: arytmier (inklusive bradykardi, förmaks-ventrikulär lymfkörtelblock, förmaksflimmer och takykardi), arteriell hypertoni.

Okänd frekvens: sinusknute-svaghetssyndrom.

Mag-tarmkanalen.

Mycket ofta: illamående, kräkningar, diarré.

Vanliga: buksmärtor och dyspepsi.

Sällan: magsår och duodenalsår.

Extremt sällsynt: blödning från mag-tarmkanalen, pankreatit.

Okänd frekvens: vissa fall av svåra kräkningar har förknippats med esofagusruptur.

Metabola och näringsrubbningar.

Mycket vanligt: anorexi.

Ofta: minskad aptit.

Okänd frekvens: uttorkning.

Lever och gallvägar.

Sällsynta: förhöjda leverparametrar.

Okänd frekvens: hepatit.

Hud och subkutan vävnad.

Ofta: ökad svettning.

Sällan: utslag.

Okänd frekvens: klåda, allergisk dermatit (spridd).

Allmänna störningar.

Ofta: ökad trötthet, asteni, sjukdomskänsla.

Sällsynt: oavsiktligt fall.

Forskningsresultat.

Ofta: minskning av kroppsvikt.

Hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom har biverkningar observerats under behandling med rivastigmin:

Psykiska störningar.

Vanliga: sömnlöshet, ångest, rastlöshet, hallucinationer, depression.

Okänd frekvens: aggression.

Nervsystemets sida.

Mycket vanligt: tremor.

Vanliga: yrsel, dåsighet, huvudvärk, försämring av Parkinsons sjukdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, kugghjulsfenomen.

Sällsynt: dystoni.

Hjärt-kärlsystemet.

Vanliga: bradykardi, arteriell hypertoni.

Sällsynta: förmaksflimmer, förmakskammarblockad, arteriell hypotoni.

Okänd frekvens: sinusknute-svaghetssyndrom.

Mag-tarmkanalen.

Mycket ofta: illamående, kräkningar.

Vanliga: diarré, minskad aptit, buksmärtor och dyspepsi, ökad salivsekretion.

Lever och gallvägar.

Okänd frekvens: hepatit.

Hud och subkutan vävnad.

Ofta: ökad svettning.

Okänd frekvens: allergisk dermatit (spridd).

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Frekvent: muskelstelhet.

Metabola och näringsrubbningar.

Vanliga: anorexi, uttorkning.

Allmänna störningar.

Mycket ofta: ett oavsiktligt fall.

Vanliga: ökad trötthet, asteni, gångstörningar, parkinsonistisk gång.

Överdos

Symtom: De flesta överdoseringsfall uppvisade inga kliniska tecken eller symtom, och nästan alla patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin inom 24 timmar.

Vid måttliga förgiftningar har kolinerg toxicitet med muskarina symtom såsom mios, rodnad, matsmältningsstörningar inklusive buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkial sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering och/eller avföring, tårproduktion, hypotoni och salivförstoring rapporterats.

I svårare fall kan nikotineffekter som muskelsvaghet, fascikulationer, kramper och andningsstillestånd med eventuell dödsfall utvecklas.

Dessutom har förekomster av yrsel, tremor, huvudvärk, dåsighet, förvirring, arteriell hypertoni, hallucinationer och sjukdomskänsla observerats efter marknadsföring.

Behandling: Eftersom halveringstiden för rivastigmin från blodplasma är cirka 1 timme och acetylkolinesterashämningens varaktighet är cirka 9 timmar, rekommenderas det inte att ta nästa dos rivastigmin inom 24 timmar vid asymptomatisk överdosering. Vid överdosering med kraftigt illamående och kräkningar bör antiemetika övervägas. Vid andra biverkningar bör symtomatisk behandling användas.

Atropin kan administreras vid allvarlig överdosering. Den rekommenderade startdosen av atropinsulfat är 0,03 mg/kg med efterföljande ökningar beroende på kliniska tecken. Användning av skopolamin som motgift rekommenderas inte.

Interaktioner med andra droger

Som kolinesterashämmare kan rivastigmin öka effekten av muskelavslappnande medel såsom succinylkolin under anestesi. Försiktighet rekommenderas vid val av anestesimedel. Vid behov kan dosjustering eller tillfälligt utsättande av behandlingen övervägas.

På grund av dess farmakodynamiska effekter bör rivastigmin inte användas tillsammans med andra kolinomimetika; det kan också interagera med antikolinerga läkemedel såsom oxybutynin och tolterodin.

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan leda till synkope) har rapporterats vid kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Den största risken är förknippad med kardiovaskulära betablockerare, men det har också rapporterats om patienter som har använt andra betablockerare. Försiktighet bör därför iakttas vid kombination av rivastigmin med betablockerare, såväl som med andra läkemedel som orsakar bradykardi (t.ex. klass III-antiarytmika, kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi är en riskfaktor för utveckling av paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes), bör rivastigmin kombineras med läkemedel som kan leda till paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes), såsom antipsykotiska läkemedel, t.ex. Vissa fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), bensamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamyl, erytromycin intravenöst, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin bör användas med försiktighet och klinisk övervakning (EKG) bör utföras vid behov.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam eller fluxetin observerades under studier på friska frivilliga. Rivastigmin påverkar inte ökningen av protrombintiden under effekt av warfarin. Vid samtidig administrering av digoxin och rivastigmin observerades inga biverkningar på hjärtledningsförmågan.

Metaboliska interaktioner verkar osannolika, även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesterasmedierad metabolism av andra läkemedel.

Förvaringsförhållanden

Förvaras vid en temperatur som inte överstiger 25 °C utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar ökar vanligtvis med ökande dos. Om behandlingen avbryts i mer än några dagar bör den återupptas med en dos på 1,5 mg två gånger dagligen för att minska sannolikheten för biverkningar (t.ex. kräkningar).

Under användningen av läkemedlet efter registrering erhölls data om utveckling av allergisk dermatit (spridd) hos vissa patienter vid användning av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall bör användningen av läkemedlet avbrytas.

Patienter och deras vårdgivare bör informeras om möjligheten att utveckla relevanta reaktioner på lämpligt sätt.

Dostitrering: biverkningar (t.ex. arteriell hypertoni och hallucinationer hos patienter med demens på grund av Alzheimers sjukdom och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. De kan minska efter dosreduktion. I andra fall avbröts läkemedlet.

Mag-tarmproblem, såsom illamående och kräkningar, har observerats särskilt i början av behandlingen och vid dosökning. Biverkningar är vanligare hos kvinnor.

Hos patienter som utvecklar tecken på uttorkning, till följd av långvarig diarré eller kräkningar, rekommenderas intravenös vätskeadministrering och dosreduktion eller utsättning av rivastigminbehandling på grund av den möjliga risken för allvarliga komplikationer.

Vid Alzheimers sjukdom kan det förekomma en minskning av kroppsvikten i samband med användning av kolinesterashämmare, inklusive rivastigmin. Patientens vikt bör övervakas under behandlingen.

Vid svåra kräkningar i samband med behandling med rivastigmin rekommenderas lämplig dosjustering. Vissa fall av svåra kräkningar har förknippats med esofagusruptur. Sådana fenomen har särskilt observerats efter dosökning eller användning av höga doser rivastigmin.

Rivastigmin kan leda till bradykardi, vilket är en riskfaktor för utveckling av paroxysmal ventrikulär torsades de pointes, främst hos patienter med riskfaktorer. Läkemedlet bör användas med försiktighet till patienter med ökad risk att utveckla paroxysmal ventrikulär torsades de pointes (torsades de pointes), t.ex. patienter med okompenserad hjärtsvikt, patienter som nyligen har genomgått hjärtinfarkt, patienter med bradyarytmi, tendens till hypokalemi eller hypomagnesemi eller vid samtidig användning av läkemedel som inducerar QT-intervall och/eller med paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes).

Liksom med andra kolinomimetika bör försiktighet iakttas vid förskrivning av rivastigmin till patienter med sinusknute-svaghetssyndrom eller ledningsstörningar (sinusknuteblock, förmaks-ventrikulärt nodblock).

Liksom andra kolinerga substanser kan rivastigmin öka magsaftsekretionen. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av läkemedlet till patienter med aktivt magsår eller duodenalsår eller predisposition för dessa tillstånd.

Kolinesterashämmare bör administreras med försiktighet till patienter med astma eller obstruktiv lungsjukdom i anamnesen.

Kolinomimetika kan framkalla eller förvärra urinvägsobstruktion och kramper. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa patologier.

Möjligheten att använda rivastigmin hos patienter med svår demens på grund av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av minnesnedsättning (t.ex. åldersrelaterad nedgång i kognitiv funktion) har inte undersökts.

Liksom andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller framkalla extrapyramidala symtom. Hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom har det förekommit fall av försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gångstörningar) och ökad frekvens av tremor. I vissa fall har rivastigminbehandlingen varit tvungen att avbrytas på grund av dessa fenomen (nämligen var andelen läkemedelsutsättningar på grund av tremor 1,7 % i rivastigmingruppen och 0 % i placebogruppen). Klinisk övervakning av dessa händelser rekommenderas.

Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion

En mer frekvent utveckling av biverkningar kan observeras hos patienter med kliniskt signifikant lever- och njurdysfunktion. Det rekommenderas att dosen av rivastigmin noggrant titreras beroende på individuell tolerans hos denna patientkategori. Användning av rivastigmin hos patienter med svår leverdysfunktion har inte studerats.

Patienter med en kroppsvikt under 50 kg

Patienter med en kroppsvikt under 50 kg är mer benägna att utveckla biverkningar, så det finns en hög sannolikhet att behandlingen med läkemedlet avbryts hos sådana patienter.

Förmåga att påverka reaktionshastigheten vid körning av motorfordon eller andra mekanismer.

Alzheimers sjukdom kan leda till en gradvis försämring av förmågan att köra bil och använda maskiner. Dessutom kan rivastigmin orsaka yrsel och dåsighet, särskilt i början av behandlingen och vid dosökning. Som ett resultat har rivastigmin en obetydlig eller måttlig effekt på förmågan att köra bil och använda mekanismer. Därför bör förmågan hos patienter med demens som får rivastigmin att köra bil eller använda komplexa mekanismer bedömas regelbundet av den behandlande läkaren.

Hållbarhetstid

5 år.