Felveckade proteiner kopplade till Alzheimers och demens befanns vara större än man tidigare trott

I årtionden har Alzheimerforskningens historia fokuserat på kampen mellan amyloid A-beta och tau, vilka båda kan döda nervceller och störa hjärnans förmåga att fungera. Men ny forskning tyder på att dessa klibbiga plack i hjärnan kanske inte verkar ensamma.

Forskare vid Johns Hopkins University har identifierat mer än 200 typer av felveckade proteiner hos råttor som kan vara kopplade till åldersrelaterad kognitiv nedgång.

Dessa upptäckter skulle kunna bana väg för upptäckten av nya terapeutiska mål och behandlingar hos människor som skulle kunna lindra lidandet för de miljontals människor över 65 år som lider av Alzheimers sjukdom, demens eller andra sjukdomar som berövar dem minne och självständighet när de åldras.

”Amyloider är klumpar av missformade proteiner. De är stora, fula och lätta att se under ett mikroskop, så det är ingen överraskning att de drar till sig vår uppmärksamhet. Men vi ser hundratals proteiner som är felveckade på sätt som inte bildar amyloidklumpar, och ändå verkar de påverka hjärnans funktion”, säger Stephen Fried, biträdande professor i kemi och proteinforskare som studerar hur molekyler i hjärnan förändras med åldern.

"Vår forskning visar att amyloider bara är toppen av isberget."

Resultaten publicerades i tidskriften Science Advances.

För att förstå de molekylära skillnaderna mellan åldrande hjärnor som förblir mentalt skarpa och de som är i nedgång studerade Fried och hans team 17 tvååriga råttor som föddes upp i samma koloni. Sju råttor presterade dåligt på minnes- och problemlösningstester och ansågs kognitivt nedsatta, medan 10 presterade lika bra som sex månader gamla råttor.

Forskarna mätte sedan mer än 2 500 typer av proteiner i hippocampus, en del av hjärnan som är associerad med spatial inlärning och minne.

För första gången kunde forskare för ett stort antal proteiner avgöra om enskilda proteiner var missformade eller felveckade, vilket gjorde det möjligt för forskarna att avgöra vilka proteiner som var felveckade hos alla råttor och förknippade med åldrande i allmänhet, och vilka som endast var felveckade hos kognitivt nedsatta råttor.

Mer än 200 proteiner var missformade hos kognitivt nedsatta råttor men behöll sina former hos kognitivt friska råttor, fynd som forskarna säger tyder på att några av dessa proteiner bidrar till kognitiv nedgång.

Felveckade proteiner kan inte utföra de uppgifter som behövs för att en cell ska fungera korrekt, så celler har ett naturligt övervakningssystem som identifierar och förstör dessa "styga" proteiner. Forskare trodde tidigare att felveckade proteiner – särskilt A-beta och tau – bara orsakade problem när de klumpar ihop sig till amyloider.

"Vi tror att det finns många proteiner som kan veckas felaktigt, inte bilda amyloid, och ändå vara problematiska", sa Fried. "Och det tyder på att dessa missformade proteiner på något sätt undkommer detta övervakningssystem i cellen."

Men exakt hur dessa felveckade proteiner undkommer cellens "säkerhetssystem" är fortfarande ett mysterium.

Teamet planerar härnäst att studera de deformerade proteinerna under högupplösta mikroskop för att få en mer detaljerad bild av hur deras deformationer ser ut på molekylär nivå.

"Många av oss har upplevt att en närstående eller släkting har blivit mindre kapabel att utföra vardagliga uppgifter som kräver kognitiv förmåga", sa Fried.

"Att förstå vad som fysiskt händer i hjärnan kan leda till bättre behandlingar och förebyggande åtgärder."